Atomoxetina

Acción y mecanismo

- La atomoxetina es un fármaco indicado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), aunque se desconoce el mecanismo preciso de la acción. Atomoxetina se usa como parte de un programa de tratamiento integral del TDAH, con el objetivo de incrementar el nivel de atención prestado por el paciente a las actividades que desarrolla y disminuir la excitación y la hiperactividad.
El fármaco es un inhibidor selectivo de la recaptación presináptica de noradrenalina, incrementando las concentraciones sinápticas de este neurotransmisor en diversas localizaciones cerebrales. Carece prácticamente de actividad sobre los transportadores presinápticos de otros neurotransmisores, como serotonina o dopamina, así como sobre receptores pre o postsinápticos de cualquier tipo de neurotransmisor. Uno de los metabolitos de la atomoxetina, la 4-hidroxiatomoxetina, tiene un efecto significativo sobre la recaptación de serotonina, aunque dado que se trata de un producto minoritario del metabolismo del fármaco (menos del 1% de la dosis), su efecto global sobre las concentraciones sinápticas de serotonina carecen de relevancia clínica.
En estudios sobre animales, se ha mostrado que la atomoxetina es capaz de incrementar los niveles extracelulares de noradrenalina y dopamina en la corteza prefrontal, sin afectar a los niveles de serotonina. Tampoco parece afectar a los niveles de dopamina en el striatum ni en el núcleo accumbens, una acción que sí es producida por los fármacos psicoestimulantes típi-camente empleados en TDAH y que se ha asociado con un menor riesgo de abuso por parte de la atomoxetina, en relación con los psicoestimulantes, como el metilfenidato o la dexanfe-tamina

Farmacocinética

- Absorción: La atomoxetina se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzando la Cmax 1 a 2 horas. La biodisponibilidad oral osciló entre 63 % y 94 %, dependiendo de las diferencias interindividuales en el modesto metabolismo de primer paso.
Alimentos: La atomoxetina se puede administrar con o sin alimentos.
- Distribución: Se distribuye ampliamente, y se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (98 %) principalmente albúmina.
- Metabolismo: Sufre biotransformación principalmente a través del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Los individuos con actividad reducida de esta vía metabólica (metabolizadores lentos) representan alrededor de un 7% de la población caucasiana y presentan concentraciones de atomoxetina más elevadas en plasma que las personas con actividad metabólica normal (metabolizadores rápidos). Para los metabolizadores lentos los valores de AUC son aproximadamente 10 veces mayores que la de los metabolizadores rápidos y la concentración plasmática máxima (Cmax) es aproximadamente 5 veces mayor. El principal metabolito oxidativo formado es la 4-hidroxiatomoxetina que rápidamente forma el glucurónido. La 4-hidroxiatomoxetina es equipotente a la atomoxetina, si bien circula en plasma en concentraciones mucho más bajas. Aunque la 4-hidroxiatomoxetina se forma principalmente por la acción de CYP2D6, en aquellas personas que carezcan de actividad CYP2D6, la 4-hidroxiatomoxetina se forma por la acción de otras enzimas del citocromo P450, sin bien a menor velocidad. La atomoxetina no inhibe o induce CYP2D6 a las dosis terapéuticas.
- Eliminación: La semivida de eliminación es de 3,6 horas en metabolizadores rápidos y de 21 horas en metabolizadores lentos. La atomoxetina se excreta principalmente como el O-glucurónido de la 4-hidroxiatomoxetina, principalmente en la orina.
- Insuficiencia hepática: El daño hepático puede provocar un aclaramiento disminuido de atomoxetina, un aumento a la exposición de atomoxetina (AUC incrementada hasta dos veces en pacientes con daño moderado y hasta 4 veces en pacientes con daño grave), y una semivida prolongada del medicamento original comparado con los controles sanos con el mismo genotipo de metabolizador rápido CYP2D6. En pacientes con daño hepático de moderado a grave (Child-Pugh clases B y C) se deben ajustar las dosis iniciales y de mantenimiento.
- Insuficiencia renal: La farmacocinética de atomoxetina y sus metabolitos en individuos con ESRD sugiere que no son necesarios ajustes de dosis.

Indicaciones

- Tratamiento del [TRASTORNO HIPERCINETICO CON DEFICIT DE LA ATENCIÓN] en niños a partir de los 6 años y adolescentes como parte de un programa completo de tratamiento.

Posología

Oral:
- Niños/adolescentes hasta 70 Kg. de peso: inicial, 0,5 mg/kg/día., durante un mínimo de 7 días. Mantenimiento: 1,2 mg/Kg/día. No se ha demostrado un beneficio adicional con dosis superiores a 1,2 mg/Kg/día. No se ha evaluado de forma sistemática, la seguridad de dosis únicas superiores a 1,8 mg/Kg./día y de dosis diarias totales superiores a 1,8 mg/Kg./día. En algunos casos podría ser apropiado continuar el tratamiento hasta la edad adulta.
- Suspensión del tratamiento: No se han descrito síntomas de retirada. En los casos en que aparezcan efectos adversos significativos, se podrá interrumpir abruptamente el tratamiento con atomoxetina; en otros casos, la dosis del fármaco podrá reducirse en un periodo de tiempo apropiado.
- Duración del tratamiento: Cuando el tratamiento del paciente se prolongue más allá de un año, se recomienda la reevaluación de la necesidad del tratamiento por un especialista en el tratamiento de TDAH. En adolescentes en los que los síntomas persistan hasta la edad adulta, y que se hayan beneficiado claramente del tratamiento, puede ser adecuado continuar con el mismo durante la etapa adulta. Sin embargo, no se considera adecuado iniciar en adultos un tratamiento con atomoxetina.
- Niños/adolescentes con más de 70 Kg. de peso: inicial, 40 mg/día. durante un mínimo de 7 días. Mantenimiento, 80 mg/día. No se ha demostrado un beneficio adicional con dosis superiores a 80 mg/día. Dosis máxima: 100 mg/día. No se ha evaluado de forma sistemática la seguridad de dosis únicas superiores a 120 mg ni de dosis diarias totales superiores a 150 mg. En algunos casos podría ser apropiado continuar el tratamiento hasta la edad adulta.
- Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), tanto la dosis inicial como la dosis recomendada se deben reducir hasta el 50 % de la dosis habitual. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), las dosis inicial y recomendada se deben reducir hasta el 25 % de la dosis habitual.
- Insuficiencia renal: No es necesario reducir la dosis. Atomoxetina puede exacerbar la hipertensión en pacientes con enfermedad renal en fase terminal.
Metabolizadores lentos: aproximadamente un 7 % de los individuos de raza caucasiana: Deberá considerarse una dosis de inicio menor y un escalado de dosis más lento.
- Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños con menos de 6 años de edad.
- Normas para la correcta administración: Puede administrarse como una dosis única por la mañana, con o sin alimentos. Los pacientes que no alcancen una respuesta clínica satisfactoria (tolerabilidad o eficacia) podrían beneficiarse de una pauta posológica de dos veces al día, en dosis divididas por la mañana y a última hora de la tarde o primera hora de la noche.

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a la atomoxetina o a alguno de los excipientes.
- Atomoxetina no se debe utilizar, como mínimo, en las dos semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con IMAOs. El tratamiento con IMAOs no se debe iniciar antes de haber transcurrido dos semanas tras la interrupción del tratamiento con atomoxetina.
- Atomoxetina no se debe utilizar en pacientes con [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO], puesto que en los ensayos clínicos el uso de atomoxetina estuvo asociado con un aumento en la incidencia de midriasis.

Precauciones

- [TAQUICARDIA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [TRASTORNOS CEREBROVASCULARES]: Se ha observado un ligero incremento en la frecuencia cardíaca y/o un incremento en la tensión arterial. Atomoxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con hipertensión, taquicardia o enfermedades cerebrovasculares o cardiovasculares. Durante el tratamiento se deben medir de forma periódica tanto la frecuencia cardíaca como la presión sanguínea. Se han comunicado también casos de hipotensión ortostática. Utilizar con cuidado en cualquier situación que pueda predisponer a los pacientes a tener hipotensión.
- [SINDROME DE QT LARGO]: Debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida o pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT.
- [ICTERICIA]: Se debe interrumpir, y no se debe reiniciar, en pacientes con ictericia o evidencia, mediante pruebas de laboratorio, de daño hepático. Muy raramente, se ha comunicado toxicidad hepática, manifestada mediante elevación de las enzimas hepáticas y la bilirrubina con ictericia.
-[RETRASO EN EL CRECIMIENTO]: Durante el tratamiento con atomoxetina se debe monitorizar el crecimiento y el desarrollo. Los pacientes que requieran un tratamiento a largo plazo, deben ser controlados y se debe considerar la reducción o la interrupción del tratamiento en aquellos pacientes que no crezcan o ganen peso de una forma satisfactoria. Los datos clínicos no sugieren un efecto negativo de la atomoxetina sobre la maduración cognitiva o sexual, sin embargo, los datos disponibles a largo plazo son limitados. Por consiguiente, se deberá vigilar con cuidado a aquellos pacientes que precisen un tratamiento a largo plazo.
-[TENDENCIAS SUICIDAS]: se han observado intentos de suicidio e ideas de suicidio en pacientes tratados con atomoxetina. También se han descrito en niños y adolescentes, sin antecedentes previos de alteraciones psiquiátricas, síntomas psicóticos, alucinaciones y manía, la discontinuación de la terapia puede ser necesaria.
-[CONVULSIONES]: Existe un riesgo potencial de aparición de convulsiones con atomoxetina. El tratamiento con atomoxetina deberá iniciarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Se deberá considerar la suspensión del tratamiento con atomoxetina en los pacientes en los que aparezcan episodios convulsivos nuevos o en los que presenten un aumento en la frecuencia de las crisis convulsivas y no se identifique otra causa.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
- No debe tomar este medicamento si tiene glaucoma de ángulo estrecho o ha estado en tratamiento con inhibidores de MAO (iMAO).
- Asegúrese de que su médico conoce si está tomando medicación para el asma (salbutamol), para el ritmo cardíaco (procainamida, quinidina) o antidepresivos (fluoxetina, paroxetina).
- Advierta a su médico si está embarazada o dando el pecho, si tiene problemas con la tensión arterial (hipertensión o hipotensión), enfermedad hepática, enfermedad cardíaca.
- Este medicamento puede hacerle sentirse mareado, evite manejar maquinaria peligrosa o conducir mientras este usando este medicamento.
- Tome la cápsula entera con un poco de líquido, no la abra (es irritante para los ojos), ni la mastique.
- Puede tomar este medicamento con o sin las comidas.
- Si olvidó tomar una dosis, tómela lo antes posible; pero si queda poco para la siguiente dosis, espere a la nueva dosis y sáltese la dosis olvidada (no tome dos dosis juntas, puede aumentar el riesgo de intoxicación).
- Póngase en contacto con su médico inmediatamente si nota bruscos cambios emocionales, irritabilidad o depresión.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
- Este medicamento no está indicado para el tratamiento de episodios depresivos mayores y/o la ansiedad, dado que los resultados de las pruebas clínicas efectuadas en adultos no revelaron ningún efecto comparado al placebo, y fueron por tanto negativos.
- Se observará si se produce un empeoramiento de los síntomas, labilidad emocional, o ideación suicida, especialmente durante los primeros meses de tratamiento o cambios de dosis.
- Se deberá monitorizar la presión sanguínea y el pulso tanto al inicio como durante el tratamiento para vigilar posibles aumentos.
- Es conveniente observar que el crecimiento y el desarrollo se producen de forma normal sobre todo en tratamientos prolongados.

Interacciones

Existen estudios muy limitados de interacciones entre la atomoxetina y otros fármacos. Hasta el momento se han descrito las siguientes interacciones reales o potenciales:
- Antiepilépticos. La atomoxetina podría favorecer la aparición de convulsiones, por lo que podría reducir los efectos de fármacos antiepilépticos. De igual manera, podría favorecer la inducción de convulsiones al asociar con otros fármacos que también reduzcan el umbral de convulsiones, tales como bupropión, tramadol, antidepresivos o antipsicóticos.
- Antihipertensivos. La atomoxetina podría dar lugar a una disminución de los efectos farmacológicos de estos fármacos. Se aconseja controlar la presión arterial del paciente periódicamente.
- Clonidina. La administración conjunta de atomoxetina con clonidina podría dar lugar a la aparición de un cuadro neurológico de discinesia, con la aparición de psicosis, movimientos anormales involuntarios e insomnio.
- Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). La hipopotasemia podría incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT y la aparición de arritmias cardiacas ventriculares graves como la torsade de pointes. Se aconseja extremar las precauciones en estos pacientes, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
- IMAO. La administración conjunta de atomoxetina con un IMAO podría dar lugar a la aparición de un cuadro de hiperestimulación noradrenérgica, con crisis hipertensivas. Se recomienda evitar la asociación, tanto conjunta como durante las dos semanas posteriores al abandono de uno de estos fármacos.
- Inhibidores del CYP2D6. Podría dar lugar a una acumulación orgánica de atomoxetina, pudiendo conducir a efectos tóxicos. Se recomienda extremar las precauciones al aumentar la dosis. El escalado será más lento de lo habitual, aumentando la dosis sólo si no se pueden controlar los síntomas, y siempre y cuando la nueva dosis sea bien tolerada por el paciente.
- Prolongadores del intervalo QT (antagonistas 5-HT3, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, formoterol, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, neurolépticos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta de atomoxetina aumenta el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Se recomienda evitar la asociación, y si fuera inevitable, monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca.
- Simpaticomiméticos. La administración conjunta de atomoxetina con simpaticomiméticos podría dar lugar a una potenciación de los efectos adrenérgicos, pudiendo conducir a efectos tóxicos (crisis hipertensivas).
- Venlafaxina. La administración conjunta de atomoxetina con venlafaxina podría dar lugar a la aparición de un cuadro neurológico de discinesia, con la aparición de temblores y tics faciales.
A pesar de su elevada unión a proteínas plasmáticas, en estudios in vitro no se han podido encontrar interacciones medicamentosas por desplazamiento de la unión a la albúmina con warfarina, ácido acetilsalicílico, fenitoína o diazepam.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre exposición al fármaco durante el embarazo. Los estudios en animales, en general, no indican que se produzcan efectos negativos directos sobre embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. La atomoxetina no se debe utilizar durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo sobre el feto.

Lactancia

- Se desconoce si la atomoxetina se excreta en la leche humana. La atomoxetina y/o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas. Debido a la falta de datos, se deberá evitar la administración de atomoxetina durante el periodo de lactancia.

Efectos sobre la conducción

- No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. La administración de atomoxetina se asoció con una mayor tasa de fatiga en comparación con placebo. Sólo en pacientes pediátricos, la administración de atomoxetina se asoció con una mayor tasa de somnolencia en comparación con placebo. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan especial cuidado al conducir o utilizar maquinaria peligrosa hasta que estén razonablemente seguros de que su comportamiento no se ve afectado por la atomoxetina.

Reacciones adversas

- Niños y adolescentes:
El dolor abdominal(18%) y la anorexia (16%) son los acontecimientos adversos más frecuentes, suelen ocurrir al comienzo del tratamiento. La pérdida de apetito es muy frecuente, suele ir asociada a la pérdida de peso al comienzo del tratamiento. Tras una bajada de peso inicial, los pacientes tratados con atomoxetina mostraron un incremento medio del peso durante el tratamiento a largo plazo. Las tasas de crecimiento (peso y altura) tras dos años de tratamiento son casi normales.
La aparición de [NAUSEAS] o [VOMITOS] se puede producir en aproximadamente un 9 % y 11 % respectivamente de los pacientes, particularmente durante el primer mes de tratamiento. Sin embargo, estos episodios fueron normalmente leves a moderados en cuanto a gravedad y de carácter transitorio, y no originaron un número significativo de interrupciones del tratamiento (tasa de interrupción 0,5 %).
En los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes pediátricos, los pacientes que tomaron atomoxetina experimentaron [TAQUICARDIA] de aproximadamente 6 latidos/minuto, e [HIPERTENSION ARTERIAL] con incrementos de presión sistólica y diastólica de aproximadamente 2 mm de Hg. Debido a su efecto sobre el tono adrenérgico, se han comunicado casos de [HIPOTENSION ORTOSTATICA] (0,2 %, N=7) y (0,8 %, N=26).
- Infecciones e infestaciones: [GRIPE].
- Metabolismo: (>10%): . (1-10%): .
- Psiquiátricos: (1-10%): [IRRITABILIDAD], [ALTERACIONES DEL HUMOR]. (0.1-1%): [TENDENCIAS SUICIDAS], [AGRESIVIDAD], [TRASTORNOS DE AFECTIVIDAD].
- Sistema nervioso: (1-10%): [MAREO], [SOMNOLENCIA]. También se han comunicado casos de [CONVULSIONES].
- Oculares: (1-10%): [MIDRIASIS].
- Cardíacos: (0.1-1%): [PALPITACIONES], [TAQUICARDIA SINUSAL]. También se han comunicado [SINDROME DE QT LARGO].
- Vasculares: [ENFERMEDAD DE RAYNAUD].
- Gastrointestinales: (>10%): [DOLOR ABDOMINAL], [ANOREXIA], [VOMITOS]. (1-10%): [ESTREÑIMIENTO], [DISPEPSIA], [NAUSEAS].
- Hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [ICTERICIA], [HEPATITIS]. En casos aislados han tenido lugar fallo hepático de carácter grave. Pueden producirse varios meses después de iniciado el tratamiento.
- Piel: (1-10%): [DERMATITIS], [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
-Trastornos del aparato reproductor: [PRIAPISMO].
-Generales: (1-10%): [ASTENIA].

Sobredosis

Signos y síntomas:
Durante la experiencia postcomercialización, se han comunicado casos de sobredosis agudas y crónicas no mortales con atomoxetina sola. Los síntomas más frecuentemente notificados tanto para sobredosis agudas como crónicas fueron somnolencia, agitación, hiperactividad, comportamiento anormal y síntomas gastrointestinales. La mayoría de los acontecimientos fueron de carácter leve a moderado. También se observaron signos y síntomas consistentes con una activación leve a moderada del sistema nervioso simpático (por ejemplo midriasis, taquicardia, sequedad de boca) y se han notificado casos de prurito y erupción. Todos los pacientes se recuperaron de estos acontecimientos. En algunos casos de sobredosis con atomoxetina se han comunicado crisis convulsivas y en muy raras ocasiones prolongación del intervalo QT. También se han comunicado casos de sobredosis mortales agudas en ingestiones mixtas de atomoxetina y como mínimo otro medicamento.
Manejo de la sobredosis:
Se debe establecer una vía aérea. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción si administrado durante la hora posterior a la ingestión. Se recomienda el control de los signos cardiacos y vitales, junto con las medidas sintomáticas y de soporte adecuadas. El paciente deberá permanecer en observación durante un mínimo de 6 horas. Dado que la atomoxetina se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis sea una medida útil en el tratamiento de la sobredosis.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Las cápsulas de atomoxetina no deben abrirse. La atomoxetina es irritante ocular. En el caso de que el contenido de las cápsulas entre en contacto con el ojo, deberá lavar inmediatamente el ojo con agua y consultar con el médico. Las manos y cualquier otra superficie potencialmente contaminada deberán lavarse cuanto antes.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

3-07-2007

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