Difenhidramina

Acción y mecanismo

- [ANTIALERGICO], [ANTAGONISTA HISTAMINERGICO (H-1)]. La difenhidramina es un derivado de la etanolamina, que bloquea de forma competitiva, reversible e inespecífica a los receptores H1, disminuyendo los efectos sistémicos de la histamina. Da lugar a vasoconstricción y disminución de la permeabilidad vascular, disminuyendo el enrojecimiento y el edema asociado a la alergia. Mitiga parcialmente síntomas asociados a los procesos alérgicos como enrojecimiento ocular o congestión nasal. Además produce un ligero efecto broncodilatador y una disminución del prurito dérmico.
- [HIPNOTICO]. La difenhidramina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, y actuar sobre los receptores H1 centrales, dando lugar a sedación. Parece que el efecto sedante se puede deber también al antagonismo de receptores muscarínicos y serotoninérgicos.
- [ANTAGONISTA COLINERGICO MUSCARINICO (M)], [ANTIEMETICO]. La difenhidramina es un antagonista inespecífico capaz de bloquear además otros receptores como los muscarínicos centrales o periféricos. El bloqueo de los receptores H1 y colinérgicos centrales podría ejercer un efecto antiemético, aunque no está totalmente esclarecido.

Farmacocinética

Vía oral:
- Absorción: La difenhidramina se absorbe bien en el intestino, pero sufre un intenso efecto de primer paso hepático que reduce la biodisponibilidad al 40-60%. Tras la administración de una dosis, aparece en el plasma a los 15 minutos y su Cmax se alcanza a las 1-4 horas. La duración de sus efectos es de 6-8 horas.
- Distribución: La difenhidramina se distribuye ampliamente por el organismo, atravesando la barrera hematoencefálica y placentaria. También se excreta en leche. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98-99%. Tras la administración oral de una dosis de 50 mg se obtienen valores de Vd de 3.3-6.8 l/kg.
- Metabolismo: Es metabolizada de forma rápida y casi completa en el hígado, dando lugar principalmente al ácido difenil-metoxi-acético, y en menor medida derivados N-desmetilados. Los diferentes metabolitos se conjugan posteriormente con glicina y glutamina.
- Eliminación: Los metabolitos se eliminan con la orina, apareciendo sólo un 1% de forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 2.4-9.3 horas. Los valores de Cl están entre 600-1300 ml/minuto.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Raza: En individuos asiáticos parece presentar una menor unión a proteínas plasmáticas y un mayor Vd (480 l).
- Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal moderada o severa (CLcr inferior a 60 ml/minuto, se podría producir una retención de los metabolitos.
- Insuficiencia hepática: En estos pacientes se ha observado un aumento de la semivida de eliminación, en función del grado de funcionalidad hepática.

Indicaciones

- [ALERGIA]. Tratamiento sintomático de procesos alérgicos inducidos por polen ([RINITIS ALERGICA ESTACIONAL]), animales domésticos, polvo u otros agentes alérgicos. Entre los síntomas más comunes se encuentran [RINITIS], [RINORREA], [PRURITO] de nariz y garganta, estornudos, [CONJUNTIVITIS ALERGICA] o [URTICARIA].

- [INSOMNIO]. Tratamiento a corto plazo del insomnio, particularmente cuando exista dificultad para conciliar el sueño.

Posología

DOSIFICACIÓN:
- Adultos, oral:

* Alergia: 50 mg/6 horas o 10-20 ml/6 horas, hasta un máximo de 300 mg/24 horas o 120 ml/24 horas.

* Insomnio: 50 mg/24 horas.

- Niños, oral:

* Alergia:
a) Niños mayores de 12 años: 50 mg/6 horas o 10-20 ml/6 horas, hasta un máximo de 300 mg/24 horas o 120 ml/24 horas.
b) Niños entre 6-12 años: 5-10 ml/6 horas hasta un máximo de 60 ml/24 horas. Las formas sólidas de difenhidramina no están dirigidas a niños menores de 6 años.
c) Niños menores de 6 años: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de este medicamento en niños menores de 6 años.

* Insomnio:
a) Niños de 12-18 años: 25-50 mg/24 horas.
b) Niños menores de 12 años: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de este medicamento en niños menores de 12 años.

Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: Se recomienda prolongar los intervalos de administración en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (CLcr menor de 60 ml/minuto), teniendo en cuenta la velocidad de filtración glomerular (GFR). Si la GFR está comprendida entre 10-15 ml/minuto, se recomienda administrar 50 mg/9 horas, mientras que en pacientes con GFR menor a 10 ml/minuto se recomienda administrar 50 mg/24 horas.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

Se recomienda administrar la difenhidramina junto con alimentos.

Se administrará la difenhidramina media hora antes de acostarse, para que ejerza sus efectos.

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Pueden existir reacciones cruzadas con otros antihistamínicos, por lo que no se recomienda emplear ningún antihistamínico H1 en pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a cualquier compuesto del grupo.
- [CRISIS ASMATICA]. Para algunos autores, la difenhidramina podría empeorar el asma, por lo que no se recomienda su empleo en una crisis aguda.
- [PORFIRIA]. Los antihistamínicos H1 se han asociado con la aparición de brotes porfíricos, por lo que no se consideran seguros en estos pacientes.

Precauciones

- [INSUFICIENCIA RENAL]. En pacientes con insuficiencia renal se puede producir una acumulación de los metabolitos. Debido a que estos metabolitos podrían ser activos, se recomienda prolongar los períodos de administración en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (CLcr menor a 60 ml/minuto). La posología vendrá definida por la velocidad de filtración glomerular (Véase Posología).
- [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La difenhidramina se metaboliza intensamente por metabolismo hepático. En caso de insuficiencia hepática puede producirse un aumento de la concentración plasmática, con el consiguiente riesgo de efectos adversos. Puede ser necesario un reajuste posológico en estos pacientes según el grado de funcionalidad hepática.
- Pacientes aquejados de [GLAUCOMA], [HIPERTROFIA PROSTATICA] u [OBSTRUCCION DE LA VEJIGA URINARIA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], [MIASTENIA GRAVE], [ULCERA PEPTICA] estenosante u [OBSTRUCCION INTESTINAL]. Debido a los efectos anticolinérgicos de la difenhidramina, se podría producir un agravamiento de estos cuadros, por lo que se recomienda extremar las precauciones y suspender el tratamiento en caso de que se produjese un empeoramiento.
- Enfermedades del árbol respiratorio inferior, como [ASMA], [ENFISEMA PULMONAR] o [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]. Según algunos autores, la difenhidramina podría disminuir el volumen de las secreciones bronquiales, aumentando su viscosidad, debido a sus efectos anticolinérgicos, por lo que podría agravar estos cuadros. Sin embargo, no existen demasiadas evidencias clínicas, a pesar de lo cuál, se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes. Por regla general, no se recomienda su utilización en pacientes con crisis asmáticas (Véase Contraindicaciones).
- [APENDICITIS]. Debido a sus efectos antieméticos, podría interferir con el diagnóstico de la apendicitis. Se recomienda descartar previamente la presencia de apendicitis en pacientes con vómitos de origen desconocido.
- Ototoxicidad. La difenhidramina puede ejercer un efecto beneficioso en caso de vértigos, tinnitus y mareos, por lo que podría enmascarar la ototoxicidad inducida por fármacos ototóxicos como los aminoglucósidos parenterales, carboplatino, cisplatino, cloroquina y eritromicina entre otros.
- Fotosensibilidad. La difenhidramina podría dar lugar a fenómenos de fotosensibilidad, por lo que se recomienda no tomar el Sol durante el tratamiento, y protegerse mediante filtros solares.
- Temperaturas extremas. Los antihistamínicos H1 podrían agravar el síndrome de agotamiento-deshidratación y el golpe de calor debido a la disminución de la sudoración ocasionada por sus efectos anticolinérgicos. Se recomienda a aquellos pacientes en tratamiento con estos medicamentos evitar la exposición a temperaturas muy altas, sobre todo en caso de niños pequeños, ancianos o personas con enfermedades crónicas graves. También es aconsejable seguir unas medidas higiénico-dietéticas adecuadas, como una adecuada aireación e hidratación.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
- Este medicamento se administrará junto con la comida.
- Puede provocar somnolencia, por lo que se recomienda tener precaución a la hora de conducir, y no combinarlo con fármacos u otras sustancias sedantes como el alcohol.
- No se aconseja a aquellos pacientes en tratamiento con fármacos sedantes que se automediquen con productos con difenhidramina sin consultarlo con un médico.
- Se aconseja no tomar el Sol durante el tratamiento.
- Se deben notificar al médico cualquier patología crónica que presente el paciente antes de iniciar el tratamiento.
- Se debe evitar la exposición a temperaturas extremas durante la utilización de este medicamento, manteniéndose en un ambiente fresco, hidratándose adecuadamente.

- Se administrará este medicamento media hora antes de acostarse.
- Si al cabo de una semana el insomnio continúa o empeora, se recomienda consultar al médico.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- La difenhidramina podría enmascarar los efectos ototóxicos de algunos fármacos, por lo que se recomienda evaluar periódicamente la funcionalidad acústica en pacientes tratados con estos fármacos.
- Antes de utilizar este medicamento en pacientes con vómitos de origen desconocido se recomienda descartar la presencia de apendicitis.
- Se recomienda vigilar la hidratación del paciente en caso de ola de calor, y sobre todo si el paciente es un niño pequeño, un anciano o una persona con una enfermedad grave.
- Debido a los efectos antialérgicos de este medicamento, podría dar falsos negativos en pruebas dérmicas de hipersensibilidad a extractos antigénicos. Se recomienda suspender la administración de este medicamento al menos 72 horas antes de la prueba.

Interacciones

La difenhidramina podría enmascarar los síntomas inducidos por fármacos ototóxicos al disminuir el vértigo o los mareos. De igual manera, podría potenciar los efectos fotosensibilizadores de otros principios activos que den lugar a reacciones de fotosensibilidad. Además se han descrito interacciones medicamentosas con los siguientes principios activos:
- Alcohol etílico. La administración conjunta de alcohol y difenhidramina podría potenciar los efectos sedantes de ambas sustancias. Se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento.
- Anticolinérgicos (antiparkinsonianos, antidepresivos tricíclicos, IMAO, neurolépticos). La administración de difenhidramina junto con otros fármacos anticolinérgicos podría potenciar los efectos anticolinérgicos, por lo que se recomienda evitar la asociación.
- Sedantes (analgésicos opioides, barbitúricos, benzodiazepinas, antipsicóticos). La administración conjunta de difenhidramina junto con un fármaco sedante podría potenciar la acción hipnótica. Se recomienda extremar las precauciones.

Análisis clínicos

- Amoniaco. Disminución fisiológica.
- Pruebas cutáneas de hipersensibilidad a extractos alergénicos. Falsos negativos. Se recomienda suspender la administración de este medicamento al menos 72 horas antes de realizar la prueba.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Estudios realizados sobre ratas y conejos, utilizando dosis 5 veces superiores a las terapéuticas humanas, no han registrado efectos adversos fetales. La difenhidramina atraviesa la placenta. Existen datos contradictorios acerca de los efectos de la difenhidramina sobre el embarazo, aunque hasta la fecha no existen estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se han publicado artículos en los que la administración de difenhidramina en el primer trimestre se asociaba con casos de hendidura palatal, pero no se ha podido comprobar en otros estudios. La difenhidramina se ha utilizado en ocasiones para el tratamiento de la hiperemesis gravídica. No obstante, su utilización sólo se aconseja en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

La difenhidramina podría inhibir la lactancia debido a sus efectos anticolinérgicos. Además se excreta con la leche materna en pequeñas cantidades, aunque se desconoce si éstas podrían presentar efectos sobre el lactante. Sin embargo, los niños son más sensibles a las reacciones anticolinérgicas, y pueden presentar con mayor frecuencia reacciones paradójicas de hiperexcitabilidad. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se recomienda la utilización de difenhidramina en niños menores de seis años, sobre todo en neonatos y lactantes, debido a que pueden ser más susceptibles a los efectos adversos anticolinérgicos, que cursen con excitación paradójica del sistema nervioso central y convulsiones.
No se ha evaluado la eficacia de la difenhidramina como sedante en niños menores de 12 años. Debido a que en estos pacientes es más común la aparición de hiperexcitabilidad, no se recomienda su utilización.
Aunque no existen ensayos clínicos que evalúen la eficacia y seguridad de los antihistamínicos en niños de 12-18 años, se han utilizado tradicionalmente para el tratamiento del insomnio y la alergia. Se recomienda extremar la vigilancia en estos pacientes.

Ancianos

Los ancianos son más sensibles a los efectos adversos de los antihistamínicos, tales como mareos, sedación, confusión, hipotensión e hiperexcitabilidad, así como a los efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, retención urinaria, precipitación de glaucoma). Los antihistamínicos se pueden utilizar en pacientes mayores de 65 años, pero se deben extremar las precauciones. Si los efectos secundarios persisten o son graves, se aconseja suspender el tratamiento.

Efectos sobre la conducción

La difenhidramina puede afectar sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Los efectos secundarios de la difenhidramina suelen ser leves y transitorios, siendo más frecuentes durante los primeros días de tratamiento. Al igual que otras etanolaminas, la difenhidramina da lugar sobre todo a somnolencia y fenómenos anticolinérgicos, pero existe gran variabilidad interindividual con respecto a la frecuencia e intensidad de los síntomas, afectando sobre todo a niños pequeños y ancianos. Las reacciones adversas más comunes son:
- Digestivas. [NAUSEAS], [VOMITOS], [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA], [DOLOR EPIGASTRICO], [ANOREXIA], [SEQUEDAD DE BOCA]. Estos síntomas pueden disminuirse al administrar el antihistamínico con las comidas.
- Neurológicas/psicológicas. Es frecuente la aparición de [SOMNOLENCIA], sobre todo al inicio del tratamiento, y que suele disminuir al cabo de 2-3 días. También puede aparecer [DESORIENTACION], [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ], [MIASTENIA], [VERTIGO], [ASTENIA], [CEFALEA]. Excepcionalmente se han observado casos de [EXCITABILIDAD] paradójica, sobre todo en niños pequeños. Esta hiperexcitabilidad cursa con [INSOMNIO], [NERVIOSISMO], [TEMBLOR], [IRRITABILIDAD], [EUFORIA], [DELIRIO], palpitaciones e incluso [CONVULSIONES].
- Cardiovasculares. En ocasiones puntuales, y normalmente en caso de sobredosis, se pueden producir [TAQUICARDIA], [PALPITACIONES] y otras [ARRITMIA CARDIACA] como [EXTRASISTOLE] o [BLOQUEO CARDIACO]. Estos efectos se podrían deber a la actividad anticolinérgica. En ocasiones se han descrito [HIPOTENSION] o [HIPERTENSION ARTERIAL].
- Respiratoria. En ocasiones se puede producir un aumento de la viscosidad de las secreciones bronquiales, que pueden dificultar la respiración.
- Genitourinarias. Puede aparecer [RETENCION URINARIA] e [IMPOTENCIA SEXUAL] por el bloqueo colinérgico.
- Hematológicas. Raramente se han descrito [ANEMIA HEMOLITICA], [AGRANULOCITOSIS], [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA] o [PANCITOPENIA].
- Oculares. Debido a la actividad anticolinérgica podría producirse una [GLAUCOMA] y [TRASTORNOS DE LA VISION] como [VISION BORROSA] o [DIPLOPIA].
- Alérgicas/dermatológicas. Pueden aparecer [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] tras la administración sistémica de antihistamínicos, aunque con una frecuencia menor que si se aplica por vía tópica. También pueden aparecer [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD] tras la exposición intensa a la luz solar, con [DERMATITIS], [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [ERITEMA].

Sobredosis

Síntomas: Los síntomas suelen aparecer al cabo de 30 minutos a 2 horas, y suelen ser variables, presentando mayor gravedad en niños y mayores de 65 años. Se ha descrito, depresión nerviosa moderada, con sedación y apnea, colapso cardiovascular, hiperexcitabilidad con insomnio, alucinaciones, temblores o convulsiones, y síntomas anticolinérgicos como sequedad de boca, visión borrosa y retención urinaria. También puede aparecer fiebre superior a 41.8 ºC.
En los casos más graves, sobre todo en niños, los síntomas podrían agravarse, apareciendo hipotensión, convulsiones, depresión respiratoria, pérdida de la conciencia coma y muerte.
Tratamiento: El tratamiento consistirá en las medidas habituales destinadas a favorecer la eliminación del fármaco. Si han transcurrido menos de 3 horas desde la ingesta, se podrán administrar eméticos, tomando las precauciones necesarias para evitar la aspiración, sobre todo en niños y ancianos. No se recomienda inducir el vómito en individuos comatosos o inconscientes. Si la emesis está contraindicada, se podrá realizar un lavado de estómago y administrar charcoal activado. Se pueden utilizar laxantes salinos como el sulfato de magnesio.
Los síntomas de la intoxicación se podrán eliminar con los siguientes fármacos.
- Efectos anticolinérgicos centrales. Fisostigmina intravenosa.
- Convulsiones. Infusión intravenosa lenta de diazepam a dosis de 0.1 mg/kg, en aquellos pacientes que no respondan a la fisostigmina.
- Hipotensión. Administrar noradrenalina, fenilefrina o dopamina, evitando la administración de adrenalina, que puede empeorar la hipotensión.
- Arritmias ventriculares. Propranolol.
Si fuera necesario, se podrá recurrir a la intubación y respiración asistida. No se recomienda la utilización de analépticos ya que podrían inducir la aparición de convulsiones.

Referencias bibliográficas

- AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
- British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
- Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
- Ficha técnica, difenhidramina (Benadryl, Warner Lambert Consumer Health, 2000).
- Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
- Micromedex.
- PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
- United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Diciembre, 2004.

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