Epoetina beta
Acción y mecanismo
Hormona de naturaleza gluco-protéica reguladora de la producción de glóbulos rojos a partir de precursores eritroides de la médula ósea. El peso molecular aparente de la epoetina beta es de 32000 a 42000 daltons. La fración protéica de la molécula constituye un 58% aproximadamente y consta de 165 aminoácidos.
La deficiencia de esta hormona es la causa fundamental de la anemia observada en pacientes con disfunción renal crónica.
La epoetina beta estimula la eritropoyesis. Después de su administración se produce un aumento del número de eritrocitos, de los valores de Hb y del número de reticulocitos, así como de la velocidad de incorporación de hierro a los hematíes..
Farmacocinética
Tras la administración iv, se alcanza la concentración plasmática máxima en 0.5 horas. En administración subcutánea se obtienen niveles plasmáticos equivalentes al 23-42% de los conseguidos por vía iv, alcanzándose los valores máximos en 12-28 horas. Es distribuida especialmente por la médula ósea y órganos fuertemente irrigados: bazo, riñones, hígado, estómago.
Es eliminada esencialmente con la orina, mayoritariamente en forma inalterada. Su semivida de eliminación es vía subcutanea es de 13-28 horas.
No hay diferencias farmacocinéticas achacables a hemodiálisis.
Indicaciones
– [ANEMIA]: Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica (anemia renal) en pacientes
sometidos a diálisis, únicamente si es sintomática y tiene un impacto en el estado de salud del paciente.
– Tratamiento de la anemia renal sintomática en pacientes que aún no están sometidos a diálisis.
– Prevención de la anemia en prematuros con un peso corporal al nacer de 750 a 1500 g y una edad gestacional de menos de 34 semanas.
– Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con tumores sólidos tratados con quimioterapia, únicamente si es sintomática y tiene un impacto en el estado de salud del paciente.
– Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin de bajo grado o leucemia linfocítica crónica, que tienen deficiencia relativa de eritropoyetina y están recibiendo terapia antitumoral. La deficiencia viene definida como un nivel bajo de eritropoyetina en suero, inadecuado en relación al grado de anemia.
– Aumentar el rendimiento de la sangre autóloga de pacientes incluidos en un programa de predonación.
Debe sopesarse su uso en esta indicación frente al riesgo aumentado de episodios tromboembólicos que han sido comunicados. Sólo debe administrarse el tratamiento a pacientes con anemia moderada (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 – 8,07 mmol/l], sin deficiencia de hierro) si no se dispone de procedimientos para conservar la sangre o si éstos son insuficientes cuando la cirugía mayor electiva programada requiera un gran volumen de sangre (4 o más unidades de sangre en mujeres o 5 o más unidades en hombres).
Posología
* Tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica:
– Fase de corrección: SUBCUTANEA: inicial 3 x 20 UI/kg por semana. La dosis puede incrementarse cada 4 semanas en 3 x 20 UI/kg y semana si el aumento del hematocrito no ha sido adecuado (< 0,5 % por semana). La dosis semanal puede dividirse en dosis diarias.
– INTRAVENOSA: inicial 3 x 40 UI/kg por semana, y puede aumentarse al cabo de 4 semanas a 80 UI/kg -tres veces por semana- y si son necesarios incrementos ulteriores serán de 20 UI/kg tres veces por semana, con intervalos mensuales.
Dosis máxima por ambas vías: 720 UI/kg por semana.
2. Fase de mantenimiento: Para mantener el hematocrito entre el 30 y 35 % la dosis es inicialmente reducida a la mitad de la cantidad previamente administrada. Posteriormente, se ajustará la dosis individualmente para el paciente a intervalos de una o dos semanas (dosis de mantenimiento).
En caso de administración subcutánea, la dosis semanal puede administrarse en una inyección única o
fraccionada en tres o siete inyecciones. Los pacientes que permanezcan estables en el régimen de una
dosis única semanal pueden pasar a una administración única cada dos semanas. En este caso, puede ser necesario un aumento de la dosis.
Los resultados de los estudios clínicos en niños han revelado que, en general, a menor edad se necesita
una dosis mayor. No obstante, hay que seguir el programa posológico recomendado ya que no puede predecirse la respuesta individual.
El tratamiento es normalmente crónico. Sin embargo, en caso necesario puede interrumpirse en cualquier momento. Los datos sobre la pauta posológica de una vez a la semana se han obtenido de estudios clínicos con una duración de tratamiento de 24 semanas.
* Prevención de anemia en prematuros: vía subcutánea, 3 x 250 UI/kg/semana. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, preferiblemente en los tresprimeros días de vida. Es probable que los niños que ya hayan recibido una transfusión previa cuando se inicie el tratamiento no se beneficien tanto como los prematuros no
transfundidos. La terapia debe durar 6 semanas.
* Tratamiento de anemia sintomática en pacientes con tumores sólidos: subcutáneamente; la dosis semanal se puede dividir en 3 a 7 dosis individuales. El tratamiento está indicado si el valor de hemoglobina es
Si al cabo de 4 semanas, el paciente no mostrase una respuesta satisfactoria en términos de valor de
hemoglobina, la dosis debe duplicarse. La terapia debe continuar hasta 3 semanas después del final de
la quimioterapia.
Si la hemoglobina desciende en más de 1 g/dl (0,62 mmol/l) en el primer ciclo de quimioterapia a pesar de la terapia concomitante con NeoRecormon, la terapia ulterior puede no ser efectiva. Obtenido el objetivo terapéutico, la dosis deberá reducirse del 25 al 50% con el fin de mantener el valor de hemoglobina. Si es necesario, podrá reducirse más la dosis para asegurar que el valor de hemoglobina no excede de 13 g/dl.
Si al cabo de 4 semanas el incremento de hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), la dosis
debera reducirse del 25 al 50%.
* Tratamiento de anemia sintomática en pacientes con mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin de
bajo grado o leucemia linfocítica crónica: Los pacientes podrán tener una deficiencia relativa de eritropoyetina. La deficiencia viene definida como un nivel bajo de eritropoyetina en suero, inadecuado en relación al grado de anemia:
Niveles séricos de eritropoyetina de
Niveles séricos de eritropoyetina de
Niveles séricos de eritropoyetina de
(
La dosis semanal puede darse en una inyección subcutánea por semana o en dosis divididas entre 3 y 7 veces por semana.
La dosis inicial recomendada es de 450 UI/kg de peso corporal a la semana.
El valor de hemoglobina no deberá exceder de 13 g/dl (8,07 mmol). Si a las 4 semanas de tratamiento el valor de hemoglobina aumenta hasta al menos 1 g/dl (0,62 mmol/l), se debe continuar con la dosis que en ese momento se esté administrando. Si los valores de hemoglobina no han aumentado al menos 1 g/dl (0,62 mmol/l), se podrá considerar un aumento de la dosis hasta 900 UI/kg de peso corporal, administrado en dosis divididas de 2 a 7 veces por semana. Si a las 8 semanas de tratamiento el valor de hemoglobina no aumenta hasta al menos 1 g/dl (0,62 mmol/l), es improbable que se produzca respuesta y, por consiguiente, el tratamiento deberá ser interrumpido.
Los estudios clínicos han puesto de manifiesto que la respuesta al tratamiento con epoetina beta se retrasa unas 2 semanas aproximadamente, en pacientes con leucemia linfocítica crónica, en comparación con los pacientes con mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin y tumores sólidos. El tratamiento debe continuar durante las cuatro semanas posteriores al final de la quimioterapia. La dosis máxima no debe exceder las 900 UI/kg de peso corporal a la semana. Obtenido el objetivo, reducir la dosis del 25 al 50% con el fin de mantener el valor de hemoglobina. Si es necesario, podrá reducirse más la dosis para asegurar que el valor de hemoglobina no excede de 13 g/dl. Si al cabo de 4 semanas el incremento de hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), la dosis deberá reducirse del 25 al 50%. El tratamiento solo debe reiniciarse si la deficiencia de eritropoyetina es la causa más probable de la anemia.
* Tratamiento para incrementar el rendimiento de la sangre autóloga donada: La solución reconstituida puede administrarse por vía iv, en unos 2 minutos, o sc. Se administra dos veces por semana durante 4 semanas. En aquellas ocasiones en que el hematocrito del paciente permite la donación de sangre, es decir el hematocrito es > 33 %, se administra al final de la donación de sangre. Durante la totalidad del período de tratamiento no debe excederse un hematocrito del 48 %.
– Normas para la correcta administración: Como se han observado reacciones anafilácticas en algunos casos aislados, se recomienda administrar la primera dosis bajo control médico.
Jeringa precargada: está lista para su uso. Sólo pueden ser inyectadas soluciones claras o ligeramente opalescentes, incoloras y prácticamente libres de partículas visibles.
Vial multidosis: reconstituir antes de su administración.
Contraindicaciones
— Hipertensión mal controlada.
– Hipersensibilidad a la epoetina beta.
– En la indicación para “Aumentar el rendimiento de sangre autóloga”, no debe utilizarse en pacientes que, en el mes anterior al tratamiento, hayan sufrido un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, en pacientes con angina pectoris inestable o en pacientes con riesgo de trombosis de las venas profundas así como en aquellos con historial de enfermedad tromboembólica venosa.
Precauciones
– Debe usarse con cautela en presencia de anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, [EPILEPSIA], [TROMBOCITOSIS] e [INSUFICIENCIA HEPATICA] crónica. Y deben excluirse las deficiencias de ácido fólico y vitamina B12 pues reducen la eficacia.
La sobrecarga grave de aluminio debido al tratamiento de la insuficiencia renal puede comprometer la eficacia.
– La indicación de tratamiento en enfermos nefroscleróticos aún no sometidos a diálisis debe definirse individualmente, ya que la posible aceleración de la insuficiencia renal no puede descartarse con certeza.
– Pacientes que hayan desarrollado anticuerpos anti-eritropoyetina y aplasia pura de las células rojas bajo el tratamiento con sustancias eritropoyéticas no deben cambiar al medicamento debido a la posible reacción cruzada de los anticuerpos hacia todas las sustancias eritropoyéticas.
– [INSUFICIENCIA RENAL CRONICA]: durante el tratamiento puede sobrevenir un aumento dosis-dependiente en la cifra plaquetaria dentro del margen normal, especialmente después de la administración intravenosa. La regresión tiene lugar en el curso de la prosecución de la terapia. Se recomienda el control regular de la cifra de plaquetas durante las 8 primeras semanas de tratamiento. En niños prematuros puede producirse un ligero aumento de la cifra plaquetaria, en especial hasta el día 12 -14 de vida, por lo tanto las plaquetas deben controlarse regularmente.
– [NEOPLASIA]: Como sucede con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que las
epoetinas pudieran estimular el crecimiento de cualquier tipo de tumor. Los resultados de dos ensayos
clínicos controlados en los que se administraron epoetinas a pacientes con varios tipos de cáncer,
incluido cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, han revelado una mortalidad excesiva no explicada.
En pacientes con cáncer también deberán monitorizarse regularmente el recuento plaquetario y el
valor de hemoglobina.
En pacientes en programa de predonación de sangre autóloga, puede sobrevenir un aumento de la cifra de plaquetas, mayoritariamente dentro de límites normales. Por tanto, se recomienda la determinación de esta cifra al menos una vez por semana. Si se produce un aumento plaquetario de más de 150 x 109/l o si las plaquetas ascienden por encima del margen normal debe cesar el tratamiento.
En pacientes con alteración renal crónica, a menudo se precisa aumentar la dosis de heparina durante la hemodiálisis en la terapia con el medicamento debido al aumento del hematocrito. Si la heparinización no es óptima es posible que se produzca la oclusión del sistema de diálisis.
En pacientes con alteración renal crónica con riesgo de trombosis de derivación, se debe considerar la revisión temprana de la derivación y profilaxis de la trombosis mediante la administración, por ejemplo, de ácido acetilsalicílico.
Los niveles séricos de potasio deben ser controlados regularmente durante la terapia. Se ha informado de aumentos de potasio en unos pocos pacientes urémicos que recibieron el tratamiento si bien no se ha establecido una relación causal. En caso de observar un nivel elevado o creciente de potasio debe contemplarse una interrupción en la administración hasta que el nivel haya sido corregido.
Para el uso del medicamento en un programa de predonación de sangre autóloga deben ser observadas las directrices oficiales sobre donación de sangre, en particular las siguientes:
– sólo deben donar los pacientes con hematocrito > 33 % (hemoglobina > 11 g/dl [6,83 mmol/l]);
– debe procederse con especial cuidado con pacientes con un peso inferior a 50 kg;
– el volumen individual extraído no debe superar aproximadamente el 12 % del volumen sanguíneo estimado del paciente.
El tratamiento debe reservarse a pacientes en los que se considere particularmente importante evitar la transfusión de sangre homóloga teniendo en cuenta la evaluación riesgo/beneficio de las transfusiones homólogas.
El mal uso del producto por personas sanas puede llevar a un aumento excesivo del hematocrito, lo cual puede asociarse con complicaciones del sistema cardiovascular con riesgo para la vida.
NeoRecormon en jeringa precargada contiene, como máximo, 0,3 mg de fenilalanina por jeringa como excipiente. Este hecho se deberá tener en cuenta en los pacientes afectados por formas graves de fenilcetonuria ([INTOLERANCIA A FENILALANINA] ).
Advertencias/consejos
– Debido a la necesidad de hierro en la producción de glóbulos rojos (esencial en la síntesis de hemoglobina), es preciso que las reservas de hierro estén suficientemente mantenidas. En tratamientos crónicos con epoetina beta puede producirse un estado de ferropenia, por lo que se sugiere administrar suplementos iniciales de sulfato ferroso en dosis de 300 mg tres veces al día.Posteriormente, deberá reajustarse la dosis de hierro en función de las reservas del mismo en el organismo.
– Este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje positivo.
– La concentración de hemoglobina a alcanzar como objetivo del uso de epoetinas debe establecerse en el intervalo 10-12 g/dl, sin superar los 12 g/dl, ya que niveles superiores a los necesarios para controlar la sintomatología o evitar la transfusión no aportan beneficios adicionales y además van acompañados de un incremento del riesgo de morbi-mortalidad.
– En los pacientes oncológicos, el uso de epoetinas se ha asociado a progresión de enfermedad y acortamiento de la supervivencia, por lo que las transfusiones de sangre deben ser la opción preferente para la anemia asociada al cáncer en pacientes con quimioterapia y con buen pronóstico de la enfermedad. Sólo se deberá considerar en primer lugar el uso de epoetinas en los casos en los que los beneficios en la calidad de vida del paciente superen el posible riesgo de progresión de la enfermedad.
Interacciones
– Heparina: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto anticoagulante de heparina, debido a posible antagonismo por el aumento de concentración de hemoglobina en sangre y el aumento de su viscosidad, producido por la epoetina.
– Sales de aluminio: existen datos clínicos en los que se relacionan niveles sanguíneos elevados de aluminio con aumento de la resistencia a la epoetina, por interferencia en la síntesis de hemoglobina, debido a una acumulación de protoporfirina.
Embarazo
Categoría B de la FDA. Los estudios en animales de experimentación no han registrado efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Lactancia
Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño. La epoetina es una glucoproteína de 165 aminoácidos, que es poco probable que pase a la leche materna. En el hipotético caso de que pasase a leche materna, debería ser digerida por las enzimas digestivas del niño. El riesgo para el lactante parece ser mínimo. Uso precautorio.
Niños
Los resultados de los estudios clínicos en niños han revelado que, en general, a menor edad, mayor la dosis proporcional de epoetina beta. No obstante hay que seguir el programa posológico recomendado ya que no puede predecirse la respuesta individual.
Ancianos
Aunque la seguridad y eficacia de la epoetina beta en ancianos no han sido específicamente establecidas, una gran proporción de pacientes con anemia e insuficiencia renal crónica tratados con este fármaco han sido de 65 años o mayores. Los datos no sugieren que tengan que existir precauciones especiales con este grupo de edad. No obstante se recomienda una cuidadosa monitorización (análisis sanguíneos y presión arterial) debido a que los ancianos tienen un riesgo mayor de complicaciones renales y/o cardiovasculares.
Reacciones adversas
La epoetina beta es, en general, bien tolerada por los pacientes y las reacciones adversas suelen ser dosis dependientes. Los efectos secundarios más frecuentes son hipertensión, cefalea, artalgia, náuseas, vómitos, edema, astenia, dolor anginoso, mareos, trombocitosis y convulsiones (encefalopatía hipertensiva). En caso de de reacción anafiláctica o crisis hipertensiva severa, deberá suspenderse el tratamiento. Sólo en casos excepcionales esta suspensión debe ser definitiva.
Dopajes
La epoetina beta es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.
Se considerará resultado analítico adverso si la concentración de dicha sustancia prohibida, o de sus metabolitos o marcadores y/o cualquier otro índice o índices relevantes en la muestra del deportista, se desvía tanto del rango de valores que se encuentran habitualmente en el organismo humano, que es improbable que corresponda a una producción endógena normal.
No se considerará que la muestra contiene una sustancia prohibida si el deportista demuestra que la concentración de la sustancia prohibida o de sus metabolitos o marcadores y/o el índice o índices relevantes se pueden atribuir a una condición fisiológica o patológica.
No obstante, en todos los casos, y para cualquier concentración, se considerará que la muestra del deportista contiene una sustancia prohibida si el laboratorio, basándose en cualquier método analítico fiable, puede demostrar que la sustancia prohibida es de origen exógeno.