Flutamida

Acción y mecanismo

La flutamida es un compuesto no esteroideo (derivado de la anilida) con propiedades antiandrogénicas. La flutamida actúa al nivel celular. Ejerce su acción antiandrógena por inhibición de la captación de andrógenos (principalmente testosterona) y/o la unión de éstos al núcleo de los tejidos diana. Mediante el tratamiento combinado de un antiandrogénico como la flutamida y un agonista LHRH, el denominado bloqueo androgénico total, se obtiene una mayor supresión del efecto androgénico a nivel del tumor en comparación con el uso en monoterapia del agonista LHRH. Esto está provocado por el bloqueo ejercido por la flutamida sobre los receptores androgénicos periféricos y por lo tanto impidiendo que los andrógenos producidos tanto en la glándula adrenal como en los testículos, afecten a los tejidos diana. Los pacientes en estadios avanzados con carga tumoral pequeña serán los que más se beneficien del tratamiento. El tratamiento concomitante con un agonista LHRH también evitará la reacción de exacerbación de la sintomatológica que se produce durante el primer mes de tratamiento con un agonista LHRH y que está provocada por la elevación inicial de los niveles de testosterona con un incremento significativo del antígeno específico de la próstata (PSA).

Farmacocinética

Vía oral: Tras la absorción rápida y completa, la flutamida es metabolizada rápida y extensamente a nivel hapático, originando, al menos, 10 metabolitos, alguno como el derivado alfa-hidroxilado es biológicamente activo. La concentración plasmática máxima del metabolito activo se alcanza a las 2 h. El grado de unión a proteínas plasmáticas del fármaco patrón y del metabolito activo es del 92-96%. Tanto el fármaco como sus metabolitos se excretan fundamentalmente con la orina (28% en 24 h, 96% en 72 horas), el 4% de la dosis con las heces. La semivida plasmática del metabolito activo es de 6 h (adultos) y de 8 horas (ancianos). No son dializables.

Indicaciones

- [CANCER DE PROSTATA]: Tratamiento del carcinoma de próstata avanzado en el que esté indicada la supresión de los efectos de la testosterona; como tratamiento inicial en combinación con agonistas de la LHRH (tales como leuprolida o goserelina); como terapia adyuvante, en pacientes que estén en tratamiento con agonistas LHRH o hayan sido castrados quirúrgicamente.
Asociada a agonista LHRH, como terapia neoadyuvante del cáncer de próstata localmente confinado, pre-cirugía radical o radioterapia. El pretratamiento no ha demostrado un aumento de la tasa de supervivencia, pero si una reducción del tamaño del tumor, una disminución de la morbilidad y secuelas quirúrgicas y un retraso en la progresión de la enfermedad.

Posología

Vía oral:.
- Adultos: 250 mg/8 h, preferentemente después de las comidas.
- Normas para la correcta administración: Se aconseja comenzar el tratamiento con flutamida, simultáneamente, o bien 1-3 días antes del comienzo de la administración del agonista LHRH, a fin de reducir la incidencia y gravedad de la reacción de exacerbación sintomatológica (flare-up) del agonista LHRH.

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del preparado.

Precauciones

- En pacientes con [INSUFICIENCIA HEPATICA], el tratamiento prolongado con flutamida deberá iniciarse solamente después de una cuidadosa valoración de los beneficios y riesgos para el individuo.
- [HEPATOPATIA]: se han comunicado niveles elevados de transaminasas séricas, ictericia colestática, necrosis hepática y encefalopatía hepática. Los efectos hepáticos fueron generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento con flutamida, aunque se han comunicado casos de muerte después de una lesión hepática grave en pacientes tratados con el fármaco. Deberán realizarse pruebas de función hepática periódicas antes del inicio y durante el tratamiento especialmente en pacientes en tratamiento prolongado con flutamida.
Al primer síntoma o signo de disfunción hepática (p.e.: prurito, orinas oscuras, anorexia persistente, ictericia, hipersensibilidad en hipocondrio derecho o síntomas de tipo gripal inexplicados) deberán realizarse las pruebas analíticas que se consideren adecuadas. Si el paciente tuviera pruebas indicativas de lesión hepática o ictericia, en ausencia de metástasis hepática confirmada por biopsia, deberá suspenderse la administración o reducirse la dosis de flutamida.
- [INSUFICIENCIA RENAL]: El tratamiento con flutamida debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.
- En pacientes que no hayan sido sometidos a castración médica o quirúrgica deberá tenerse en cuenta la determinación de recuentos de espermatozoides durante el tratamiento a largo plazo. En dichos pacientes, la administración de flutamida tiende a elevar las concentraciones plasmáticas de testosterona y estradiol. Esta elevación puede asociarse a retención de líquidos, por lo que el fármaco deberá emplearse con precaución en caso de [CARDIOPATIA].
- Conducción de vehículos: Debe advertirse a los pacientes que los efectos sedantes iniciales pueden interferir con la capacidad para conducir y la utilización de máquinas.

Interacciones

- Anticoagulantes orales (warfarina): hay un estudio en el que se ha registrado aumento del tiempo de protrombina, con riesgo de hemorragia. No se ha establecido el mecanismo.
La asociación de medicamentos puede elevar los valores analíticos de transaminasas, gamma-glutariltransferasa, bilirrubina y creatinina sérica.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre ratas han registrado una disminución en la supervivencia de la progenie durante las primeras 24 h, anomalías en el desarrollo del esternebrae y de las vértebras y feminización de fetos masculinos. También se han registrado una disminución en la tasa de supervivencia de la progenie de conejas. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, no obstante, se esperan efectos adversos debidos a sus efectos antiandrogénicos. El uso de este medicamento no procede en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se ignora si la flutamida es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No obstante, el uso de flutamida no procede en madres lactantes.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de flutamida en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado, no obstante, el uso de flutamida no procede en niños.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. Uso aceptado.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son ginecomastia y/o hipersensibilidad mamaria, acompañadas a veces de galactorrea. Ocasionalmente se ha producido alteración nodular en las mamas. Dichas reacciones desaparecen con la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis.
- En monoterapia inicialmente pueden producirse accesos de calor, seguidos de alteración del patrón de crecimiento del pelo y aumento reversible de la testosterona sérica.
Con menos frecuencia se ha comunicado náuseas, vómitos, diarrea, aumento del apetito, insomnio y cansancio.
Raramente se han comunicado las siguientes reacciones: daño hepático (véase Advertencias y precauciones especiales), reacciones cutáneas (tales como fotosensibilidad, eritema, ulceración, erupciones ampollosas, necrólisis epidérmica, equimosis, herpes zoster, prurito y síndrome lupoide), reacciones gastrointestinales (tales como anorexia, estreñimiento, dispepsia, dolor de tipo ulceroso y pirosis) y comunicaciones de disminución de la libido, cefalea, hipertensión, debilidad, mareos, malestar general, visión borrosa, sed, dolor torácico, ansiedad, linfedema, depresión, trastornos cardiovasculares, tromboembolismo, edema, pérdida de pelo (cabeza), calambres musculares, accesos de calor y trombocitopenia. Estos efectos no están necesariamente relacionados con el fármaco y pueden ser debidos a la afección clínica subyacente. En la mayoría de los casos estas reacciones no han revestido la suficiente gravedad como para requerir una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con flutamida.
Las reacciones adversas bioquímicas y hematológicas han incluido anomalías en los resultados de las pruebas de la función hepática, anemia hemolítica, anemia macrocítica y metahemoglobinemia.
Se han comunicado niveles elevados de creatinina sérica pero no efectos sobre la función renal. Se han comunicado bajos recuentos de espermatozoides tras tratamiento crónico con flutamida. También se han observado cambios en el color de la orina a amarillo verdoso u oscuro.
Se han comunicado neoplasias malignas de mama en varones en sólo unos pocos pacientes tratados con flutamida.
- Terapia combinada: En estudios clínicos, los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia durante el tratamiento combinado de flutamida con agonistas LHRH fueron accesos de calor, disminución de la libido, impotencia, diarrea, náuseas y vómitos. Con excepción de la diarrea, se sabe que estas reacciones adversas ocurren con los agonistas LHRH solos y con una frecuencia similar.
La incidencia de ginecomastia observada con la monoterapia de flutamida disminuyó en gran medida con el tratamiento combinado.
Ocasionalmente se produjo hepatitis.
Raramente los pacientes experimentaron anemia, leucopenia, trombocitopenia, trastornos gastrointestinales inespecíficos, anorexia, eritema, edema, síntomas neuromusculares, ictericia, síntomas genitourinarios, hipertensión, trastornos del sistema nervioso central (somnolencia, depresión, confusión, ansiedad, nerviosismo).
Muy raramente se han observado síntomas pulmonares como, por ejemplo, disnea.

Sobredosis

- Síntomas: No se ha determinado la dosis tóxica aguda de flutamida en el hombre. Un paciente sobrevivió tras la ingestión de más de 5 g como dosis única. No se observaron efectos adversos.
Dado que la flutamida es una anilida, tiene el potencial teórico de producir metahemoglobinemia lo que significa que un paciente con intoxicación aguda puede estar cianótico.
- Tratamiento: Si el vómito no se produce espontáneamente, deberá inducirse siempre que el paciente esté consciente. Es adecuado el uso de medidas de soporte generales, incluyendo una monitorización frecuente de las constantes vitales y una estrecha observación del paciente. La flutamida se une en un alto porcentaje a proteínas por lo que no será eliminada por diálisis.

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