Oxido nitrico

Acción y mecanismo

El óxido nítrico relaja el músculo liso vascular al unirse a la mitad hem de la ciclasa guanilato citosólica, activando la ciclasa guanilato y aumentando los niveles intracelulares de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica, que causa después la vasodilatación. Al inhalarse, el óxido nítrico produce vasodilatación pulmonar. El óxido nítrico parece incrementar la presión parcial del oxígeno arterial (PaO2) al dilatar los vasos pulmonares en las áreas mejor ventiladas del pulmón, redistribuyendo el flujo sanguíneo pulmonar lejos de las regiones pulmonares con índices bajos de ventilación/perfusión (V/Q) y hacia regiones con índices normales.

Farmacocinética

El óxido nítrico se absorbe sistémicamente tras la inhalación. La mayor parte atraviesa el lecho capilar pulmonar donde se combina con la hemoglobina, que está saturada con un 60% - 100% de oxígeno. A este nivel de saturación de oxígeno, el óxido nítrico se combina predominantemente con oxihemoglobina para producir metahemoglobina y nitrato. Con una saturación de oxígeno baja, el óxido nítrico puede combinarse con desoxihemoglobina para formar transitoriamente nitrosilhemoglobina, que se convierte en óxidos de nitrógeno y metahemoglobina al exponerse al oxígeno. Dentro del sistema pulmonar, el óxido nítrico puede combinarse con oxígeno y agua para producir dióxido de nitrógeno y nitrito, respectivamente, que interactúan con la oxihemoglobina para producir metahemoglobina y nitrato. Así, los productos finales del óxido nítrico que llegan a la circulación sistémica son predominantemente la metahemoglobina y el nitrato.
La disposición de la metahemoglobina se ha investigado como función del tiempo y de la concentración de exposición de óxido nítrico en neonatos con insuficiencia respiratoria. Las concentraciones de metahemoglobina aumentan durante las primeras 8 horas de exposición al óxido nítrico. Los niveles medios de metahemoglobina permanecieron por debajo de 1% en el grupo de placebo y en los grupos de 5 ppm y 20 ppm, pero alcanzaron aproximadamente un 5% en el grupo 80 ppm. Sólo se alcanzaron niveles de metahemoglobina > 7% en los pacientes que recibieron 80 ppm, que comprendían el 35% del grupo. El tiempo medio hasta alcanzar el punto máximo de metahemoglobina fue 10 ± 9 (desviación estándar) horas (media, 8 horas) en estos 13 pacientes; pero un paciente no superó el 7% hasta transcurridas 40 horas.
Se ha identificado el nitrato como el metabolito predominante de óxido nítrico excretado en la orina, representando > 70% de la dosis de óxido nítrico inhalada. El riñón elimina el nitrato del plasma a velocidades que se acercan a la velocidad de filtración glomerular.

Indicaciones

Óxido nítrico junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados, está indicado para el tratamiento de neonatos >= 34 semanas de gestación con [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de [HIPERTENSION PULMONAR], para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea.

Posología

La administración del óxido nítrico se realizará bajo prescripción de un facultativo con experiencia en neonatología intensiva. La prescripción se limitará a aquellas unidades de neonatos que tengan la formación adecuada en el uso del sistema de administración del óxido nítrico. Se utilizará en neonatos ventilados cuya duración de la ventilación asistida se prevea >24 horas y una vez se hayan optimizado el volumen corriente y las presiones respiratorias, así como la funcionalidad pulmonar (surfactante, ventilación de alta frecuencia y presión positiva teleespiratoria).
Sólo se usará una vez optimizado el soporte respiratorio, incluido el uso de surfactante. La dosis máxima recomendada es 20 ppm y esta dosis no debe excederse. En los ensayos clínicos fundamentales, la dosis inicial fue de 20 ppm. En cuanto sea posible, y en las primeras 4-24 horas de terapia, la dosis debe ir reduciéndose a 5 ppm siempre que la oxigenación arterial sea adecuada a esta dosis más baja. La terapia con óxido nítrico inhalado debe mantenerse en 5 ppm hasta que se observe mejoría en la oxigenación del neonato de modo que FiO2 sea El tratamiento se puede mantener hasta 96 horas o hasta que se haya resuelto la desaturación de oxígeno y el neonato esté listo para la retirada gradual del tratamiento. La duración del tratamiento es variable, habitualmente inferior a 4 días.
Se intentará retirar el tratamiento una vez disminuya sustancialmente la ventilación asistida o después de 96 horas de tratamiento. Cuando se tome la decisión de interrumpir la terapia de óxido nítrico inhalado, la dosis deberá reducirse a 1 ppm de 30 minutos a una hora. Si no hay cambios en la oxigenación durante la administración a 1 ppm, la FiO2 debe aumentarse un 10%, debe interrumpirse la administración y debe monitorizarse de cerca al neonato por si presentara signos de hipoxemia. Si la oxigenación cae más del 20%, debe reanudarse la terapia con 5 ppm y se volverá a estudiar su interrupción al cabo de 12 a 24 horas. Cuando no se le pueda retirar el tratamiento a los 4 días, el neonato será objeto de un estudio diagnóstico intensivo en busca de otras enfermedades.
Forma de administración: El óxido nítrico se administra al paciente mediante ventilación asistida después de su dilución con una mezcla de óxigeno/aire, utilizando un equipo de administración del óxido nítrico aprobado (con el símbolo de la CE).
El sistema de administración debe proporcionar una concentración constante inhalada, independientemente del equipo de ventilación utilizado. Con un ventilador de flujo continuo para neonatos, normalmente esto se puede lograr infundiendo un flujo bajo en la rama de inspiración del circuito del ventilador. La ventilación con flujo intermitente del neonato puede provocar picos en la concentración de óxido nítrico. Para evitarlo, el sistema de administración de óxido nítrico en el sistema de ventilación de flujo intermitente deberá será el adecuado.
La concentración de óxido nítrico inspirado debe medirse continuamente en la rama de inspiración del circuito cerca del paciente. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y de FiO2 también deben medirse en el mismo lugar utilizando un equipo de monitorización calibrado y aprobado (con el símbolo CE). Para la seguridad del paciente, deben configurarse alarmas adecuadas para óxido nítrico (± 2 ppm de la dosis prescrita), NO2 (1 ppm) y FiO2 (± 0,05).
El límite superior de exposición (exposición media) al óxido nítrico del personal determinado por la legislación laboral es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m3) en la mayoría de los países y el límite correspondiente para NO2 es de 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Contraindicaciones

Neonatos con dependencia conocida a la derivación sanguínea derecha-izquierda o derivación significativa izquierda-derecha.

Precauciones

Si se estima que la respuesta clínica no es adecuada tras 4-6 horas de administración, se estudiarán las siguientes posibilidades. En caso de pacientes que vayan a remitirse a otro hospital, se garantizará el aporte del óxido nítrico durante el transporte para evitar el empeoramiento de su estado al interrumpir bruscamente el tratamiento. En caso de continuar el deterioro o en ausencia de mejoría, definida la situación según los criterios locales, se pensará en emplear un sistema de rescate como un ECMO, si es posible.
En los ensayos clínicos no se ha demostrado la eficacia del uso de NO inhalado en pacientes con hernia diafragmática congénita.
Interrupción del tratamiento: la administración de óxido nítrico no se interrumpirá bruscamente, ya que puede provocar el aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) y/o el empeoramiento de la oxigenación sanguínea (PaO2). Ambas situaciones pueden presentarse también en neonatos sin respuesta evidente al tratamiento. La retirada gradual del óxido nítrico inhalado se realizará con precaución. Se recomienda continuar el aporte de óxido nítrico inhalado durante el transporte en aquellos pacientes que además de requerir la administración del óxido nítrico inhalado deban recibir otro tipo de atención médica que requiera su traslado a otras instalaciones.
Gran parte del óxido nítrico para inhalación se absorbe sistémicamente. Las sustancias finales del óxido nítrico que llegan a la circulación sistémica son sobre todo la metahemoglobina y el nitrato. Deben vigilarse las concentraciones de metahemoglobina en sangre.
El NO2 forma rápidamente mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2; de esta forma, el óxido nítrico puede provocar inflamación de las vías aéreas y dañarlas. La dosis de óxido nítrico debe reducirse si la concentración de NO2 supera los 0,5 ppm.
El tratamiento de óxido nítrico inhalado puede agravar la [INSUFICIENCIA CARDIACA] en una situación de derivación sanguínea izquierda-derecha. Esto se debe a la vasodilatación pulmonar no deseada causada por el óxido nítrico inhalado, que provoca un mayor aumento de la hiperperfusión pulmonar ya existente. Se recomienda, por tanto, que antes de administrar óxido nítrico se realice un cateterismo de la arteria pulmonar o un examen ecocardiográfico de la hemodinámica central.
Los modelos animales han demostrado que el NO puede interactuar con la hemostasis, provocando un aumento del tiempo de hemorragia. Los datos en humanos adultos son contradictorios, y no ha habido aumento de complicaciones hemorrágicas en ensayos controlados aleatorios en neonatos nacidos al final o en las últimas semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica. No ha demostrado ser beneficioso en neonatos prematuros (

Interacciones

Los compuestos donantes de óxido nítrico, incluidos el nitroprusiato sódico y la nitroglicerina pueden tener un efecto aditivo con el óxido nítrico respecto al riesgo de desarrollar metahemoglobinemia. Óxido nítrico se ha administrado con tolazolina, dopamina, dobutamina, esteroides, surfactantes y ventilación de alta frecuencia. Los estudios experimentales sugieren que el óxido nítrico, y también el dióxido de nitrógeno, pueden reaccionar químicamente con el surfactante y sus proteínas.
Existe un riesgo mayor de formación de metahemoglobina si se administran los fármacos que aumentan las concentraciones de metahemoglobina junto con el óxido nítrico (p. ej. nitratos alquilos y sulfonamidas). En consecuencia, las sustancias que provocan niveles más altos de metahemoglobina deberán utilizarse con precaución durante la terapia con óxido nítrico inhalado.
En presencia de oxígeno, el óxido nítrico se oxida rápidamente formando derivados que son tóxicos para el epitelio bronquial y la membrana alveolocapilar. El dióxido de nitrógeno (NO2) es el principal compuesto que se forma y, durante el tratamiento con óxido nítrico, la concentración de NO2 debe ser

Embarazo

No se ha determinado la seguridad durante el embarazo en humanos. No está destinado a adultos. Se evitará la exposición pasiva al óxido nítrico durante el embarazo.

Lactancia

No se ha determinado la seguridad durante la lactancia en humanos. No está destinado a adultos. Se evitará la exposición pasiva al óxido nítrico durante la lactancia en humanos.

Reacciones adversas

Se ha observado la formación de [METAHEMOGLOBINEMIA] > 5% a pesar de la administración en concentraciones apropiadas. Los neonatos presentan una actividad disminuida de la reductasa de la MetHb y por tanto podrían correr mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia.
Tras la interrupción repentina de la terapia con óxido nítrico inhalado se han descrito reacciones de rebote rápidas como la vasoconstricción pulmonar intensificada y la [HIPOXEMIA], que precipitan el colapso cardiopulmonar. El paciente deberá ser tratado aumentando la FiO2 y/o reanudar la terapia con óxido nítrico inhalado. Cuando sea posible, debe continuarse la administración de óxido nítrico inhalado hasta que se haya resuelto la enfermedad subyacente.
El NO2 forma rápidamente mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2, y de esta forma el NO2 puede provocar inflamación de las vías aéreas y dañarlas. También se dispone de datos en animales que apuntan a un aumento de la susceptibilidad a infección respiratoria con la exposición a niveles bajos de NO2.
De todos los estudios controlados, se dispone de un seguimiento de al menos 6 meses de 278 pacientes que recibieron óxido nítrico y 212 pacientes que recibieron placebo. Entre estos pacientes, no hay evidencia de reacciones adversas de tratamiento con la necesidad de rehospitalización, servicios médicos especiales, afección pulmonar o secuelas neurológicas.
En un estudio clínico (NINOS), los grupos de tratamiento resultaron similares respecto a la incidencia y gravedad de hemorragia intracraneal, hemorragia de Grado IV, leucomalacia periventricular, infarto cerebral, ataques que requieren terapia anticonvulsionante, hemorragia pulmonar o hemorragia gastrointestinal.
La siguiente tabla muestra los sucesos adversos que aparecieron como mínimo en el 5% de los pacientes tratados con óxido nítrico en el estudio CINRGI, y que fueron más frecuentes con óxido nítrico que con placebo. Estos sucesos pueden no estar relacionados con el uso de óxido nítrico.
Suceso adverso Placebo (n= 89) NO inhalado (n= 97)
Hipotensión 9 (10%) 13 (13%)
Bacteriemia o infección local 5 (6%) 13 (13%)
Hipoxemia de rebote
al retirar el tratamiento 9 (10%) 12 (12%)
Atelectasia 8 (9%) 9 (9%)
Hematuria 5 (6%) 8 (8%)
Hiperglucemia 6 (7%) 8 (8%)
Estridor 3 (3%) 5 (5%)
Celulitis 0 (0%) 5 (5%)

Sobredosis

La sobredosis con óxido nítrico se manifiesta mediante elevaciones de metahemoglobina y NO2. El NO2 elevado puede causar una lesión pulmonar aguda. Las elevaciones de metahemoglobinemia reducen la capacidad de transportar oxígeno de la circulación. En estudios clínicos, los niveles de NO2 > 3 ppm o los niveles de metahemoglobina > 7% se trataron reduciendo la dosis de óxido nítrico o bien interrumpiendo su administración.
La metahemoglobinemia que no desaparezca tras la reducción o interrupción de la terapia puede tratarse con vitamina C intravenosa, azul de metileno intravenoso o transfusión de sangre, en función de la situación clínica.

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