Protrombina
Acción y mecanismo
Factores de coagulación IX, II, VII, y X en combinación. Los factores de coagulación II, VII, IX y X, que se sintetizan en el hígado con ayuda de la vitamina K, se denominan de comunmente Complejo de Protrombina.
El Factor VII es el zimógeno del Factor VIIa proteasa de serina activa mediante la cual se inicia la ruta extrínseca de coagulación sanguínea. El complejo Factor tisular-Factor VIIa activa los factores de coagulación X y IX, por medio de los cuales se forman el factor IXa y Xa. Con la posterior propagación de la cascada de coagulación se activa la protrombina (factor II) y se transforma en trombina. Por acción de la trombina, el fibrinógeno se convierte en fibrina y se forma un coágulo. La normal generación de trombina es también de vital importancia para la función plaquetaria como parte de la hemostasis primaria.
El déficit grave aislado del factor VII conduce a una reducción de la formación de trombina y a una tendencia al sangrado debido al deterioro en la formación de fibrina y en la hemostasis primaria. El déficit aislado del factor IX es una de las hemofilias clásicas (hemofilia B). El déficit aislado del factor II o del factor X es muy raro pero en la forma grave puede causar una tendencia al sangrado similar a la observada en la hemofilia clásica.
El déficit adquirido de varios factores de coagulación del complejo de protrombina se produce durante el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Si la deficiencia se convierte en grave se produce una tendencia al sangrado grave, caracterizada por hemorragias cerebrales, retroperitoneales más que por hemorragia muscular y articular. La insuficiencia hepática grave también da lugar a niveles muy reducidos de los factores de coagulación del complejo de protrombina y a una tendencia clínica al sangrado que, sin embargo suele ser compleja debido a una coagulación intravascular continuo bajo grado, a los bajos niveles plaquetarios, al déficit de inhibidores de la coagulación y a la fibrinolisis alterada.
La administración del concentrado de complejo de protrombina humana proporciona un aumento en los niveles plasmáticos de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K y puede corregir temporalmente el defecto de la coagulación de los pacientes con deficiencia de uno o varios de esos factores.
Indicaciones
– Tratamiento y profilaxis perioperatoria de [HEMORRAGIA] en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina, tales como el déficit causado por el tratamiento con antagonistas de la vitamina K, cuando se requiere una rápida corrección del déficit.
– Tratamiento y profilaxis perioperatoria de hemorragias en el déficit congénito de cualquier factor de coagulación dependiente de la vitamina K cuando no se dispone de productos de coagulación específicos purificados.
Profilaxis y tratamiento de hemorragias:
– en pacientes con deficiencia congénita simple o múltiple de los factores IX ([HEMOFILIA B] o enfermedad de Christmas), II ([HIPOPROTROMBINEMIA] o deficiencia de protrombina), VII (deficiencia de proconvertina) ó X (deficiencia de factor Stuart-Power)
– en pacientes con deficiencia adquirida simple o múltiple de factores del complejo de protrombina.
Posología
Vía iv:
La posología individual se calculará basándose en la determinación regular de los niveles plasmáticos individuales de los factores de coagulación de interés o en el análisis global de los niveles del complejo de protrombina (ej. tiempo Quick), y en la monitorización continua de la condición clínica del paciente. Para el déficit congénito del factor, debe determinarse los niveles del factor deficitario en los intervalos recomendados para la deficiencia adquirida.
– Déficit adquirido de los factores del complejo de protrombina: la posología y la duración dependen de la gravedad del trastorno de la coagulación, de la localización e intensidad de la hemorragia y de la condición clínica del paciente. La cantidad a administrar y la frecuencia de administración deberán adaptarse a la efectividad clínica en cada caso.
Se considerará la administración de vitamina K de forma concomitante con el concentrado de complejo de protrombina.
Dependiendo de la situación clínica debe determinarse un INR diana, relacionado con un cierto nivel de la actividad del factor IX de coagulación. La dosis requerida del concentrado de complejo de protrombina se puede calcular según la siguiente fórmula: UI requeridas del factor IX = peso corporal peso corporal x [actividad deseada de factor IX – actividad real de factor IX (%)].
Generalmente puede establecerse que en caso de una hemorragia grave se requiere una actividad del Factor IX del 50% (INR 1,2); en el caso de intervenciones quirúrgicas, se requiere una actividad del Factor IX del 20 – 25% (INR 1,7).
En caso de tratamiento para contrarrestar el efecto de las cumarinas con semivida larga, se debe tener en cuenta que la actividad de las cumarinas puede ser más prolongada que el efecto de este medicamento, debido a que el factor VII en el concentrado del complejo de protrombina tiene una semivida relativamente corta. Por tanto, se requiere la determinación regular del INR, incluso aunque se haya conseguido la corrección del INR en poco tiempo tras la perfusión de este medicamento.
– Deficiencia congénita de los factores de complejo de protrombina cuando no se dispone de concentrado de coagulación específico purificado: la dosis requerida también depende de la semivida in vivo del factor requerido.
La actividad en plasma de un factor de coagulación específico se expresa o bien en porcentaje (referido al plasma normal) o en UI (referido a un estándar internacional para el factor de coagulación específico). Una UI de actividad de un factor de coagulación equivale a la cantidad del factor presente en un ml de plasma humano normal.
Las dosis iniciales requeridas se obtienen a partir de la siguiente recomendación: dosis inicial: 1 UI/kg aumenta las actividades de los factores VII y IX en 1 UI./dl y de los factores II y X en 1,7 UI./dl. Para la determinación de la dosis requerida:
FIX: Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor IX(UI/dl) x 1(dl/kg)
FVII: Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor VII(UI/dl) x 1 (dl/kg)
FII: Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor II(UI/dl) x 0,59(dl/kg)
FX: Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor X(UI/dl) x 0,59(dl/kg)
La dosis de mantenimiento depende de la situación clínica, de las semividas y los niveles de actividad requeridos.
La experiencia en el tratamiento de la deficiencia congénita de los factores II, VII ó X es limitada. Debido a la prolongada semivida de los factores II y X, en pacientes con déficit congénito de los factores II ó X, hay que administrar el concentrado de complejo de protrombina a intervalos de tiempo más largos.
La semivida del factor VII es muy corta. Por tanto los pacientes con déficit congénito del factor VII requieren concentrado del complejo de protrombina a intervalos de tiempo más cortos.
Después del tratamiento inicial hay que determinar el nivel del factor deficitario mediante un análisis específico, para evaluar la respuesta del tratamiento y planificar el tratamiento posterior.
– Normas para la correcta administración: perfusión iv a una velocidad de 1 ml por minuto, seguida de 2-3 ml por minuto, utilizando una técnica aséptica.
Vía i.v:
a) Deficiencias congénitas del complejo de protrombina:
La dosis y la duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la alteración de la función hemostática, de la localización y gravedad de la hemorragia y de la situación clínica del paciente.
La dosis requerida calculada para el tratamiento se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI/kg de peso corporal de factor IX , aumenta la actividad del factor IX plasmático en el 0,8% del normal, que 1 UI/kg de peso corporal de factor VII aumenta la actividad de factor VII plasmático en el 2,0% del normal y que 1 UI/kg de peso corporal de factor II o X aumenta la actividad de factor II plasmático o factor X plasmático en el 1,5% de normal, respectivamente. La dosis requerida se determina utilizando la siguiente fórmula:
Dosis inicial (por ejemplo, factor IX): Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor IX (%) x 1,2
En la deficiencia congénita de factor IX (hemofilia B) con los siguientes tipos de hemorragias, la actividad de factor IX no debe caer por debajo del nivel de actividad plasmática dado (en % del normal) durante el periodo correspondiente:
-Hemorragias de las articulaciones= 30%, 1 día como mínimo.
-Hemorragias intramusculares, extracciones dentales, traumatismos craneales leves, intervenciones quirúrgicas moderadas, hemorragias de la cavidad oral= 30-50%, 3 – 4 días o hasta la curación adecuada de la herida.
Los pacientes que precisan más de 4-5 días de tratamiento con este medicamento deben monitorizarse cuidadosamente por signos de trombosis o coagulación intravascular diseminada. Estos pacientes requieren tratamiento específico.
La experiencia en el tratamiento de la deficiencia congénita de factores II, VII ó X es limitada. Dada la larga semivida de los factores II y X, los pacientes con deficiencia congénita de factores II ó X requieren bajas cantidades de este medicamento. La semivida del factor VII es muy corta. Por tanto, los pacientes con deficiencia congénita de factor VII requieren grandes cantidades de Prothromplex Immuno Tim 4. Estos pacientes deben de monitorizarse cuidadosamente por signos de trombosis o coagulación intravascular diseminada.
En ciertas circunstancias, pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas, especialmente en el caso de la dosis inicial.
En particular, en el caso de intervenciones de cirugía mayor, es indispensable una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de coagulación.
b) Deficiencias adquiridas de factores del complejo de protrombina:
La dosis y la duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la alteración de la función hemostática, de la localización y gravedad de la hemorragia y de la situación clínica.
La dosis requerida también depende de la semivida in vivo del factor que se necesita, (ver Propiedades Farmacocinétias) y del peso corporal del paciente. Para garantizar un control absoluto del tratamiento, se debe monitorizar la coagulación sanguínea cuanto sea posible con ayuda de los ensayos de coagulación.
En el caso de hemorragias graves y antes de operaciones de alto riesgo de hemorragia, los pacientes debe recibir este medicamento para alcanzar valores normales del tiempo de protrombina.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes.
– Hipersensibilidad conocida a la heparina o antecedentes de [TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA] .
Precauciones
– [ANAFILAXIA]: interrumpir inmediatamente la inyección/perfusión. En caso de shock deben seguirse los estándares médicos para el tratamiento del shock.
– Infecciones: las medidas estándar para prevenir infecciones por el uso de medicamentos a partir de plasma o sangre humana incluyen la selección de los donantes, la criba de las donaciones individuales y las mezclas de plasma con respecto a marcadores específicos de la infección y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para la inactivación / eliminación de virus. A pesar de esto, no puede excluirse totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto también es aplicable a virus y otros patógenos conocidos y desconocidos. Las medidas se consideran eficaces para los virus envueltos como el VIH y el VHB y el VHC. Las medidas pueden tener un valor limitado para virus no envueltos tales como VHA o el parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 puede ser grave para una mujer embarazada (infección fetal) y para sujetos con inmunodeficiencia o con una producción aumentada de hematíes (ej. con anemia hemolítica). Se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre el medicamento se deje constancia del nombre y nº de lote administrado. Se recomienda vacunación (hepatitis A y B) para los pacientes que reciban concentrados de complejo de protrombina.
– [CARDIOPATIA], [HEPATOPATIA]: el tratamiento con productos derivados del plasma que contienen factores II, VII, IX, y X ha sido asociado a trombosis. Hay un riesgo de trombosis o de coagulación intravascular diseminada cuando los pacientes con defectos hemorrágicos son tratados con concentrado de complejo de protrombina humana, sobre todo cuando se administran repetidamente. Hay que observar estrechamente la aparición de signos o síntomas de coagulación intravascular o trombosis en los pacientes tratados. Debido al riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas, el concentrado del complejo de protrombina plasmática humana debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca coronaria, a los pacientes con enfermedad hepática, a pacientes peri ó postoperatorios, a neonatos, o a pacientes con riesgo de evento tromboembólico o de coagulación intravascular diseminada. En cada una de esas situaciones, debe sopesarse el beneficio potencial del tratamiento frente al riesgo de esas complicaciones.
Advertencias/consejos
CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Este medicamento no debe ser utilizado por pacientes con reacciones de alergia al principio activo, a alguno de los excipientes o a la heparina. Asimismo, se recomienda precaución especial en caso de antecedentes de enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad hepática, pacientes peri ó postoperatorios, neonatos, o riesgo de evento tromboembólico o de coagulación intravascular diseminada. En caso de que presente alguna enfermedad subyacente, hágaselo saber a su médico.
– Aunque existen medidas estándar para prevenir infecciones por el uso de medicamentos preparados a partir de plasma o sangre humana, no puede excluirse totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Se recomienda la vacunación apropiada (hepatitis A y B) antes de recibir este medicamento.
– La posología y la duración del tratamiento con este medicamento depende de la gravedad del trastorno, de la localización e intensidad de la hemorragia y de la condición clínica.
– Este productos se administra por vía intravenosa.
– Este medicamento, como todos, puede producir reacciones adversas. En caso de que experimente alguna de reacción no esperada, hágaselo saber a su médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda el consejo de un especialista con experiencia en el tratamiento de los trastornos de la coagulación.
– En pacientes con déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina, solo debe utilizarse este medicamento si es necesario un restablecimiento rápido de los niveles del complejo de protrombina. En otros casos suele ser suficiente la administración de vitamina K y/o plasma y/o la reducción de la dosis del antagonista de la vitamina K.
– Los pacientes tratados con warfarina pueden tener un estado hipercoagulable subyacente y la perfusión de este medicamento puede exacerbar esta situación.
– En el déficit congénito de cualquier factor de coagulación dependiente de la vitamina K es preferible un concentrado de coagulación específico purificado cuando se dispone.
– En caso de reacciones alérgicas o anafilácticas, interrumpir inmediatamente la perfusión. En caso de shock deben seguirse los estándares médicos para su tratamiento.
– Se recomienda que cada vez que se administre el medicamento se deje constancia del nombre y nº de lote administrado.
– Existe un riesgo de trombosis o de coagulación intravascular diseminada, especialmente cuando se administra repetidamente. Se recomienda observar estrechamente la posible aparición de signos o síntomas de coagulación intravascular o trombosis.
– Siempre debe considerarse la administración de vitamina K de forma concomitante con el concentrado de complejo de protrombina.
– En caso de tratamiento con el objeto de contrarrestar el efecto de las cumarinas con una semivida larga, se debe tener en cuenta que la actividad de las cumarinas puede ser más prolongada que el efecto de este medicamento.
– El producto debe administrarse por vía iv. La perfusión debe comenzar a una velocidad de 1 ml/min, seguida de 2-3 ml/min.
– Cuando se realicen los test de coagulación sensibles a la heparina en pacientes que reciben dosis elevadas de este medicamento, la heparina administrada como un componente del producto debe tenerse en cuenta.
– No mezclar con otros medicamentos.
– Una vez reconstituida la solución debe ser utilizada inmediatamente.
– Conservar en nevera entre +2 °C y +8 °C. No congelar. Mantener protegido de la luz.
– Durante el uso de este medicamento, se seguirá una técnica aséptica.
– El producto se reconstituye a temperatura ambiente hasta dar una solución límpida o ligeramente opalescente. No utilizar soluciones turbias o que presenten partículas.
– Se recomienda utilizar el equipo de transferencia incluido en el envase.
– Como medida de precaución, debe tomarse el pulso de los pacientes antes y durante la inyección. Si se produce un marcado aumento en el pulso debe reducirse la velocidad de la inyección o interrumpirse la administración.
– La aguja del filtro es para un solo uso.
Interacciones
Hasta el momento no se conocen interacciones del concentrado del complejo de protrombina humana con otros medicamentos, aparte de los anticoagulantes orales tipo cumarina.
Cuando se realicen los test de coagulación que son sensibles a la heparina en pacientes que reciben dosis elevadas de concentrado del complejo de protrombina, la heparina administrada como un componente del producto debe tenerse en cuenta.
Embarazo
Los estudios en animales no son adecuados para evaluar la seguridad con respecto al embarazo, al desarrollo embrio/fetal, al parto o al desarrollo postnatal. No se ha establecido la seguridad del empleo del concentrado del complejo de protrombina humana en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se recomienda en ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Lactancia
No se ha establecido la seguridad del empleo del concentrado del complejo de protrombina humana en madres lactantes. Este medicamento solo debe administrarse a en periodo de lactancia si está claramente indicado.
Niños
No se prevén problemas exclusivamente pediátricos en este grupo de edad.
Ancianos
No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad.
Reacciones adversas
– La terapia de sustitución en raras ocasiones puede llevar a la formación de anticuerpos circulantes que inhiben uno o más de los factores de complejo de protrombina humana. Si se producen tales inhibiciones, la condición se manifestará en sí misma como una falta de respuesta clínica.
– [ANAFILAXIA]: en estudios clínicos con este medicamento no se han observado reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico ni un [FIEBRE] aunque pueden producirse de forma poco frecuente.
– De forma poco frecuente se han observado [CEFALEA] cefaleas y un [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] transitorio.
– Tras la administración de Factor VII de coagulación de plasma humano existe riesgo de episodios de [TROMBOEMBOLISMO].
Sobredosis
Para evitar la sobredosis durante el tratamiento deben monitorizarse con cuidado los parámetros de coagulación, ya que el empleo de dosis elevadas de concentrado de complejo de protrombina plasmática humana (sobredosis) se ha asociado con casos de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia pulmonar. Por tanto, en caso de sobredosis, aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas o de coagulación intravascular diseminada en pacientes de riesgo.
Incompatibilidades
No mezclar con otros medicamentos.
Periodo de validez
Una vez reconstituida la solución debe ser utilizada inmediatamente.Cualquier solución no utilizada debe rechazarse, debido al riesgo de contaminación bacteriana.
Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera entre +2 °C y +8 °C. No congelar. Mantener protegido de la luz.
Instrucciones de uso y manipulación y eliminación
Se deberá seguir una técnica aséptica. El producto se reconstituye rápidamente a temperatura ambiente hasta dar una solución límpida o ligeramente opalescente. No utilizar soluciones turbias o que presenten partículas. Una vez reconstituida la solución debe utilizarse inmediatamente. Se recomienda utilizar el equipo de transferencia incluido en el envase.
– Instrucciones para la reconstitución:
1. Calentar el disolvente y el concentrado en los viales cerrados hasta temperatura ambiente, manteniendo la temperatura durante la reconstitución. Si para calentar se utiliza un baño de agua (temperatura no superior a 37ºC), debe evitarse que el agua entre en contacto con los tapones de goma o las cápsulas de los viales.
2. Retirar las cápsulas del vial de concentrado y del vial de agua y limpiar los tapones con un algodón empapado en alcohol.
3. Quitar la cubierta protectora del extremo corto de la aguja de doble punta, asegurándose de no tocar la punta expuesta de la aguja. Luego perforar el centro del tapón de goma del vial de agua manteniendo la aguja en posición vertical. Para extraer completamente el líquido del vial de agua, introducir la aguja en el tapón de goma de tal modo que solo penetre el tapón y sea visible en el vial.
4. Retirar la cubierta protectora del otro extremo largo de la aguja de doble punta, asegurándose de no tocar la punta expuesta de la aguja. Mantener el vial de agua en posición invertida por encima del vial del concentrado en posición vertical y perforar el centro del tapón de goma del vial de concentrado con la aguja. El vacío del interior del vial del concentrado succiona el agua.
5. Extraer la aguja de doble punta con el vial de agua vacío del vial del concentrado, luego hacer girar el vial del concentrado hasta que el concentrado esté disuelto. El medicamento se disuelve rápidamente a temperatura ambiente para dar una solución incolora o ligeramente azulada. Inspeccionar el producto reconstituido antes de su utilización para observar la presencia de partículas extrañas y cambios de color. Si el concentrado no se disuelve completamente o se forma un conglomerado, no debe utilizarse la preparación.
– Instrucciones para la inyección: como precaución, se tomará el pulso de los pacientes antes y durante la inyección. Si se produce un marcado aumento en el pulso debe reducirse la velocidad de la inyección o interrumpirse la administración.
1. Una vez que el concentrado ha sido reconstituido, retirar la cubierta protectora de la aguja del filtro y perforar el tapón de goma del vial de concentrado.
2. Extraer la cubierta de la aguja del filtro y acoplarla a una jeringa de 20ml.
3. Colocar el vial con la jeringa acoplada en posición invertida y succionar la solución al interior de la jeringa.
4. Desinfectar con un algodón empapado en alcohol la zona donde se va a aplicar la inyección.
5. Una vez retirado el filtro, inyectar la solución vía iv a velocidad lenta: Inicialmente 1 ml/min, a una velocidad no superior a 2-3 ml/min. La aguja del filtro es para un solo uso. Siempre hay que utilizar una aguja con filtro cuando se extrae la preparación al interior de una jeringa. No debe haber flujo de sangre a la jeringa debido al riesgo de formación de coágulos de fibrina.
La eliminación de los productos no utilizados o material de desecho se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.