Selegilina

Acción y mecanismo

- [ANTIPARKINSONIANO]. Selegilina es un derivado de la fenilisopropilamina. A las dosis aconsejadas, inhibe irreversible y selectivamente, en el cerebro, la monoamino oxidasa B (MAO B), que es la responsable de aproximadamente el 80% de la degradación cerebral de dopamina, produciendo un aumento de la concentración de dopamina en los segmentos cerebrales nigroestriados, que tiene como consecuencia una mejora de la función motora. Adicionalmente, selegilina inhibe la penetración de dopamina y tiramina en las terminaciones, mejorando la transmisión dopaminérgica y evitanto, al mismo tiempo, la reacción tiramínica de los MAO. De esta manera, selegilina prolonga y refuerza el efecto de la levodopa, administrada simultáneamente al paciente. Selegilina también suprime el efecto oxidante asociado al metabolismo de la dopamina, el cual puede favorecer la muerte celular a través de los radicales libres. En animales de experimentación se ha puesto de manifiesto el efecto neuroprotector de selegilina.
Selegilina administrada como coadyuvante de la levodopa en los estadíos avanzados de la enfermedad mejora el control de la sintomatología del Párkinson conseguido por levodopa.
Así mismo, la administración de selegilina en los estadios precoces de la enfermedad retrasa considerablemente el incio del tratamiento con levodopa.

Farmacocinética

- Absorción: Se absorbe rápidamente obteniéndose concentaciones plasmáticas máximas de 0.9-2.7 ng/ml a las 0.5-1 h en pacientes en ayuno. Sufre un importante metabolismo de primer paso en la pared intestinal e hígado, alcanzando una biodisponibilidad absoluta del 10% (comprimidos).
Las concentraciones plasmática de los metabolitos son 3-20 veces superiores a las de selegilina.
Los alimentos aumentan de 3 a 4 veces la biodisponibilidad oral de selegilina, pero no parecen afectar el grado de metabolización de primer paso hepático de la selegilina.
- Distribución: La tasa de unión a proteínas plasmáticas del medicamento patrón y/o de sus metabolitos es del 94%. El volumen aparente de distribución de selegilina y/o de sus metabolitos es aproximadamente de 300 l. Tanto la selegilina como sus metabolitos activos se distribuye ampliamente en el organismo, atravesando la barrera hematoencefálica.
- Metabolismo: Se metaboliza en el hígado más del 95% de la dosis, a través del citocromo, formando derivados anfetamínicos (metanfetamina y anfetamina) y desmetilselegilina, la cual conserva parte del efecto IMAO-B (se cree que su capacidad de inhibir la MAO B es 5 veces menor que la de selegilina). Desmetilselegilina puede contribuir a la acción farmacológica del fármaco. Las concentraciones alcanzadas de metanfetamina y anfetamina no son suficientes para inhibir la MAO B. Los derivados anfetamínicos resultantes del metabolismo de selegilina son levógiros, con propiedades estimulantes del SNC menores que las formas dextrógiras.
- Eliminación: Es excretada fundamentalmente como metabolitos con la orina (75%) y con las heces (15%). Su semivida de eliminación es de 10 h.

Indicaciones

- [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopático.
La selegilina puede utilizarse como monoterapia en estadios iniciales de la enfermedad de Parkinson. La selegilina puede utilizarse también como coadyuvante de la levodopa (con o sin inhibidores de la descarboxilasa periférica).

Posología

Adultos, oral:
- Como monoterapia en estados iniciales de la enfermedad de Parkinson: 10 mg/día (2 comprimidos), bien en una sola toma o en dos tomas durante la mañana (desayuno y comida).
- Como coadyuvante de la levodopa ( con o sin inhibidores de la descarboxilasa): 10 mg/día (2 comprimidos), bien en una sola toma o en dos tomas durante la mañana (desayuno y comida). Algunos clínicos aconsejan comenzar con 2.5 mg/día de selegilina que se incrementará progresivamente.
Cuando se administra con un régimen de levodopa se deberá reducir la dosis de levodopa (reducción media, 30%). En pacientes que reciben levodopa/carbidopa puede intentarse una reducción de la dosis de levodopa a los 2-3 días de tratamiento con selegilina.
Dosis de selegilina superiores a 10 mg/día no mejoran los resultados clínicos y, por el contrario, aumentan los efectos adversos.
- Normas para la correcta administración: los comprimidos deben tragarse con agua y sin masticar, con las comidas durante el desayuno y la comida para evitar el riesgo de insomnio.

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a selegilina.
- [ULCERA DUODENAL], [ULCERA GASTRICA].
- Pacientes que están recibiendo meperidina y probablemente otros opiáceos.
- Antidepresivos: Deberá evitarse la administración de selegilina a pacientes tratados con antidepresivos. Se evitará el uso concomitante de selegilina y fluoxetina, así como su administración durante las 5 semanas siguientes a la última administración de fluoxetina. (ver interacciones).
- La terapia combinada de selegilina y levodopa está contraindicada en: hipertensión arterial, hipertiroidismo, feocromocitoma, glaucoma de ángulo estrecho, adenoma prostático con aparición de orina residual, taquicardias, arritmias, angina de pechos grave, psicosis, demencia avanzada.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
- Tome el medicamento como le hayan aconsejado. No tome más de 10 mg/día.
- La segunda dosis del medicamento es mejor tomarla durante la comida para evitar el riesgo de insomnio.
- Acuda a su médico en caso de cefalea intensa, rigidez de nuca, palpitaciones u otros síntomas que considere poco comunes.
- Al comienzo del tramiento puede sentir mareos y náuseas.
- Debe evitarse la administración junto a descongestionantes nasales, hipertensores o psicoestimulantes. Consulte a su médico si va a tomar algún medicamento para el resfriado común o la congestión nasal.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Al combinar un tratamiento de selegilina a la dosis máxima tolerable de levodopa, se pueden presentar movimientos involuntarios y agitación. La dosis de levodopa se puede reducir por término medio en un 30%, al añadirse selegilina al tratamiento con levodopa. Una vez determinada la dosis óptima de levodopa, los efectos secundarios de esta terapia combinada son menores que los de la terapia con levodopa (sola o con inhibidor de descarboxilasa).
- La dosis terapéutica máxima aconsejada de selegilina es de 10 mg/día/día. No conviene superarla a fin de evitar el riesgo de efectos adversos asociados a la inhibición no selectiva de la monoaminooxidasa (formas A y B), algunos potencialmente graves como crisis hipertensivas al tomar alimentos ricos en tiramina o el consumo concomitante de simpaticomiméticos (descongestinantes nasales, etc).

Interacciones

- Antidepresivos: La administración de fármacos serotoninérgicos (ISRS, antidepresivos tricíclicos) e inhibidores de la MAO, potencialmente pueden desencadenar síndrome serotoninérgico. De acuedo a los datos obtenidos de la experiencia, esta reacción es rara con selegilina. No obstante, no se recomienda administrar selegilina junto con antidepresivos: tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, así como inhibidores selectivos y no selectivos de la MAO. Se evitará el uso concomitante de selegilina y fluoxetina así como su administración durante las 5 semanas siguientes a la última administración de fluoxetina. Existirá un mínimo de 2 semanas entre la discontinuación del tratamiento con selegilina y el inicio del tratamiento con fluoxetina.
- Alcohol: posible aumento de los efectos depresores. Evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
- Ginseng: Puede causar cefalea, temblor y manía. Evitar el uso conjunto.
- Meperidina: Se ha descrito una interacción muy grave al administrar inhibidores no selectivos de la MAO con meperidina, con resultado de consecuencias fatales (colapso o hipertensión, hipertermia e incluso coma). Puesto que el mecanismo de esta interacción no es completamente conocido, parece prudente evitar la administración simultánea de selegilina, inhibidor selectivo de la MAO-B y meperidina. Se aconseja la suspensión de selegilina 2 semanas antes de tomar meperidina.
- Linezolid. La administración conjunta de linezolid con un IMAO podría dar lugar a una potenciación de la inhibición enzimática de la monoaminooxidasa, con la aparición de crisis hipertensivas graves. Se recomienda evitar tomar linezolid durante el tratamiento con un IMAO y en los 14 días posteriores a la suspensión del tratamiento con el IMAO.
-Alimentos ricos en tiramina: riesgo de aparición de crisis hipertensivas con alimentos ricos en aminas (quesos fermentados, extractos de levadura y carne, embutidos, encurtidos de pescado, caviar, hígados de buey y pollo, higos en conserva, salazones, habas, chocolates o bebidas como vino (especialmente aromáticos y tintos), cerveza o grandes cantidades de café o té) por acumulación de aminas vasopresoras exógenas, debido a la capacidad de los IMAO de inhibir de forma total y no selectiva la monoaminooxidasa. Se aconseja control de la presión arterial. Muchos clínicos advierten que no es necesaria ninguna restricción dietética si no se superan las dosis terapéuticas de selegilina (10 mg/día).
- Simpaticomiméticos: Riesgo de incremento de la respuesta presora cuando se administran simpaticomiméticos con dosis de selegilina superiores a 10 mg/día. Debe evitarse la administración simultánea de descongestionantes nasales adrenérgicos, hipertensores y psicoestimulantes con dosis de selegilina superiores a 10 mg/día. Hay un caso registrado de crisis hipertensiva tras la administración de 10 mg/día de selegilina con efedrina.

Análisis clínicos

Aumento transitorio de transaminasas.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales de experimentación con dosis hasta 35 veces superiores a las terapéuticas humanas, no han registrado efectos teratógenos, aunque hubo a las dosis más altas menor peso al nacer. Estudios perinatales realizados en ratas utilizando dosis hasta 62 veces las terapéuticas humanas evidenciaron un aumento de recién nacidos muertos, menor número de nacidos por camada y menor peso al nacer; adicionalmente, de los cachorros nacidos vivos ninguno sobrevivió a los cuatro días de haber nacido. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Es muy poco probable que las pacientes con parkinson puedan quedar embarazadas, puesto que esta enfermedad es específica de mayores de 55-60 años. No obstante, es factible que se utilice algún fármaco antiparkinsoniano en otras indicaciones.

Lactancia

Se ignora si la selegilina es excretada con la leche materna, y si ello pudiese afectar al recién nacido. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. Es muy poco probable que las pacientes con parkinson puedan ser madres lactantes, puesto que esta enfermedad es específica de mayores de 55-60 años.

Niños

No se dispone de suficiente experiencia clínica en este grupo de edad. Uso no recomendado. La enfermedad de parkinson es específica de mayores de 55-60 años.

Ancianos

La seguridad y eficacia del uso de selegilina en pacientes geriátricos no han sido específicamente establecidas hasta la fecha, no obstante, la enfermedad de parkinson, para la cual la seguridad y eficacia de la terapia con selegilina han sido establecidas, sucede principalmente en pacientes mayores de 50 años. Algunos estudios han registrado un aumento de las concentraciones plasmáticas de selegilina en casos aislados de mayores de 65 años con respecto a los adultos más jóvenes. Uso precautorio.

Efectos sobre la conducción

Este medicamento puede producir visión borrosa y reducción de la capacidad de reacción, sobre todo al comienzo del tratamiento. No conduzca hasta conocer como le afecta el medicamento.

Reacciones adversas

A las dosis terapéuticas aconsejadas la selegilina es generalmente bien tolerada. Los efectos adversos suelen ser consecuencia del aumento de la actividad dopaminérgica más que de la actividad derivada de sus metabolitos anfetamínicos. Muchas de las reacciones adversas descritas resultaron de la asociación con levodopa y se minimizaron al disminuir un 10-30% la dosis de levodopa. Tras el adecuado ajuste de la dosis de levodopa, la severidad y frecuencia de los efectos adversos de la asociación levodopa/selegilina, son, en general, similares a los producidos por levodopa sóla.
- Sistema nervioso: I[INSOMNIO] transitorio, [CEFALEA], [VERTIGO], [EUFORIA], [ANSIEDAD], [ANSIEDAD], [LETARGO], i[IRRITABILIDAD] pasajera, [ALTERACIONES DEL HUMOR], [DEPRESION].
Con la asociación levodopa+selegilina es muy frecuente la exacerbación de algunos efectos adversos dopaminérgicos asociados a levodopa como: discinesia, confusión y alucinaciones, excitación, insomnio, sensaciones de cansancio, somnolencia, vértigo, cefalea, angustia, intranquilidad, psicosis, apraxia, rigidez de nuca, corea, incremento del temblor, ansiedad, letargo, calambres en los dedos y tobillos, ensoñaciones. La conveniente reducción de la dosis de levodopa disminuye considerablemente la frecuencia de estos.
- Gastrointestinales: [NAUSEAS] (20%), [DOLOR ABDOMINAL] (8%), [SEQUEDAD DE BOCA] (6%). Con menor frecuencia [VOMITOS], [ANOREXIA], [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA], [EXCESO DE SUDORACION].
Otros efectos reportados con la asociación selegilina+levodopa fueron ulcera peptica, dolor de estómago, pirosis, disfagia, alteración del gusto, hemorragia gástrica..
- Cardiovascular: descritos casos de [TAQUICARDIA], [BRADICARDIA SINUSAL], [PALPITACIONES], [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION], [HIPOTENSION ORTOSTATICA], [EDEMA MALEOLAR], exacerbación de la [ANGINA DE PECHO], angina de pecho y arritmias cardiacas. Hay riesgo excepcional de crisis hipertensivas (dosis de 10 mg) en pacientes que toman alimentos con tiramina o fármacos simpaticomiméticos.
- Genitourinarios: [RETENCION URINARIA], [MICCION IMPERIOSA], [NICTURIA], hipertrofia prostática. Con dosis mayores de 10 mg se ha descrito anorgasmia transitoria, y otras alteraciones sexuales.
- Dermatológicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [ALOPECIA], [HIRSUTISMO], [EXCESO DE SUDORACION].
- Metabólicos: [PERDIDA DE PESO].
- Músculo-esqueléticos: rara vez, [LUMBALGIA], dolor de piernas, dolor supraorbital.
- Oculares: [VISION BORROSA], [DIPLOPIA], blefarosespasmo.
- Respiratorio: [DISNEA].

Sobredosis

- Síntomas: No existe experiencia clínica relativa a la ingestión de dosis tóxicas de selegilina.
En caso de sobredosis, la selegilina pierde su selectividad por la MAO-B. A partir de una dosis de 10 mg/día, la selectividad por la MAO B disminuye, y en consecuencia puede inhibir la MAO-A, con lo que en caso de sobredosis los síntomas pueden ser similares a los producidos por los IMAO no selectivos: Estimulación del SNC, agitación psicomotora, hiperactividad, convulsiones, coma, fiebre, taquicardia, taquipnea, hipertensión, náuseas, vómitos, dilatación pupilar con nistagmos y edema de papila. Estos síntomas puede que no se manifiesten inmediatamente.
- Tratamiento: La descontaminación gastrointestinal debe ir seguida de carbón activado y purgantes. Para la hipertermia puede ser eficaz el dantroleno (2,5 mg/kg po ó iv cada 6h). Para corregir la hipertensión puede ser necesario el nitroprusiato, y la taquicardia puede obligar al empleo de propranolol. La hipotensión se tratará con líquidos y vasopresores, con prudencia. Las convulsiones se tratan con diazepam.

Dopajes

La selegilina es una sustancia prohibida durante la competición.
Se considera Sustancia Específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.

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