Terfenadina

Acción y mecanismo

- [ANTIALERGICO], [ANTAGONISTA HISTAMINERGICO (H-1)]. La terfenadina es un derivado piperidínico que bloquea de forma potente, competitiva, reversible y específica a los receptores H1, disminuyendo los efectos sistémicos de la histamina de forma prolongada. Da lugar a vasoconstricción y disminución de la permeabilidad vascular, disminuyendo el enrojecimiento y el edema asociado a la alergia. Mitiga parcialmente síntomas asociados a los procesos alérgicos como enrojecimiento ocular o congestión nasal. Además produce un ligero efecto broncodilatador y una disminución del prurito dérmico. La experiencia clínica parece mostrar además que la terfenadina es capaz de impedir la liberación de histamina desde los mastocitos.
La terfenadina apenas es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que carece prácticamente de efectos sedantes significativos. Presenta una gran selectividad por los receptores H1, careciendo de efectos anticolinérgicos y antiserotonérgicos importantes.
La terfenadina, pero no sus metabolitos, ha dado lugar a casos de arritmias cardiacas graves, con alteraciones importantes del electrocardiograma, como la prolongación del intervalo QT y la torsade de pointes. En ensayos in vitro se ha podido comprobar que esta molécula es capaz de ejercer un efecto inhibitorio de los canales de potasio de la fibra cardiaca, que es el responsable de la repolarización cardiaca que da lugar a dichas arritmias.

Farmacocinética

Vía oral:
- Absorción: La terfenadina se absorbe bien y rápidamente tras su administración oral, pero sufre un intenso efecto de primer paso, dando lugar a su metabolito fexofenadina, responsable directo de la actividad farmacológica de la terfenadina. Este primer paso hepático va a reducir su biodisponibilidad, de forma que sólo el 1% de la terfenadina administrada accede a sangre de forma inalterada. Tras la administración de una dosis de 60 mg/12 horas, la Cmax es de 1,7 ng/ml (terfenadina) y 340 ng/ml (fexofenadina).
- Distribución: La terfenadina se une a proteínas plasmáticas intensamente (97%), mientras que la fexofenadina lo hace en menor medida (60-70%). Parecen no atravesar la barrera hematoencefálica. Se han detectado pequeñas cantidades de fexofenadina en leche tras la administración de terfenadina, pero no se ha podido detectar el fármaco inalterado.
- Metabolismo: La terfenadina se metaboliza casi completamente en el hígado (99%) a través del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. La metabolización da lugar a un metabolito carboxilado activo, la fexofenadina, y a varios inactivos, entre los que destaca N-desalquil-terfenadina.
- Eliminación: La terfenadina se elimina por metabolismo hepático, y posterior eliminación de los metabolitos fundamentalmente con las heces (dos tercios), y en menor medida, con la orina (un tercio). Su semivida de eliminación es de 16-23 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Insuficiencia hepática: En pacientes con afectación de la funcionalidad hepática, se puede producir un aumento de los niveles plasmáticos de terfenadina inalterada, con la consiguiente disminución de las concentraciones de terfenadina.
- Insuficiencia renal: Se puede producir una disminución moderada del aclaramiento total de la fexofenadina.

Indicaciones

- [ALERGIA]. Tratamiento sintomático de afecciones alérgicas tales como [RINITIS ALERGICA], asociadas o no con [CONJUNTIVITIS ALERGICA], y [DERMATITIS ALERGICA].

Posología

DOSIFICACIÓN:
- Adultos y niños mayores de 12 años con más de 50 kg de peso, oral:
* Rinitis y conjuntivitis alérgica: 60 mg/24 horas, pudiéndose elevar a 120 mg/24 horas.
* Dermatitis alérgica: 120 mg/24 horas.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menos a 40 ml/minuto), se recomienda administrar la mitad de la dosis normal en función de su edad y peso. En caso de insuficiencia renal moderada o leve (CLcr entre 40-90 ml/minuto) no es necesario un reajuste posológico.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar la terfenadina más o menos a la misma hora que todos los días, e independientemente de los alimentos. La dosis diaria puede administrarse en una única toma o fraccionarse en dos tomas distanciadas entre sí por 12 horas.
Se recomienda no sobrepasar la dosis diaria recomendada, ya que podrían aparecer arritmias cardiacas graves.

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Pueden existir reacciones cruzadas con otros antihistamínicos, por lo que no se recomienda emplear ningún antihistamínico H1 en pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a cualquier compuesto del grupo.
- [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La terfenadina se metaboliza casi completamente en el hígado, dando lugar a fexofenadina. En pacientes con insuficiencia hepática, se puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas y de la semivida de la terfenadina. Estos altos niveles de terfenadina se han asociado con manifestaciones cardiacas graves, como prolongación significativa del intervalo QT y torsade de pointes, que puede poner en peligro la vida del paciente. Se recomienda no administrar este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática.
- [ARRITMIA CARDIACA]. Pacientes con riesgo cardiaco, como aquellos con [CARDIOPATIA] significativa, [BRADICARDIA], [SINDROME DE QT LARGO], con [HIPOPOTASEMIA] o en tratamiento con fármacos que afecten al intervalo QT o que inhiban el metabolismo de la terfenadina (Véase Interacciones). La terfenadina se ha asociado con la aparición de arritmias cardiacas graves, e incluso potencialmente fatales. Por lo tanto no se recomienda administrarla en pacientes con cardiopatías previas.
- [PORFIRIA]. La terfenadina se ha asociado con la aparición de brotes porfíricos, por lo que no se consideran seguros en estos pacientes.

Precauciones

- [EPILEPSIA]. Se debe tener precaución en pacientes epilépticos, ya que los antihistamínicos se han asociado en ocasiones con reacciones paradójicas de hiperexcitabilidad, incluso a dosis terapéuticas, por lo que podrían disminuir el umbral de convulsiones.
- Fotosensibilidad. La terfenadina podría dar lugar a fenómenos de fotosensibilidad, por lo que se recomienda no tomar el Sol durante el tratamiento, y protegerse mediante filtros solares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
- Se recomienda administrar este medicamento todos los días a la misma hora.
- No debe superarse la dosis recomendada, ya que podrían aparecer arritmias cardiacas.
- Se aconseja no tomar el Sol durante el tratamiento.
- Se debe advertir al médico si el paciente presenta enfermedades del hígado o del corazón.
- Se recomienda poner en conocimiento del médico cualquier otro tratamiento que esté recibiendo el paciente antes de iniciar un tratamiento con terfenadina.
- Se debe notificar al médico la presencia de palpitaciones, mareos o convulsiones.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Debido a los efectos antialérgicos de este medicamento, podría dar falsos negativos en pruebas dérmicas de hipersensibilidad a extractos antigénicos. Se recomienda suspender la administración de este medicamento al menos 72 horas antes de la prueba.
- Se recomienda no administrar este medicamento en pacientes con cardiopatías, daño hepático o en aquellos que reciban terfenadina junto con eritromicina, ketoconazol, inhibidores enzimáticos o fármacos antiarrítmicos, ante el riesgo de prolongación del intervalo QTc.
- Se debe suspender el tratamiento y evaluar la actividad cardiaca en caso de aparición de palpitaciones, mareos o convulsiones.

Interacciones

La utilización de terfenadina junto con alcohol no ha demostrado aumentar la sedación. No obstante, debido al riesgo de reacciones de fotosensibilidad debidas al consumo de antihistamínicos H1, la terfenadina podría potenciar los efectos fotosensibilizadores de otros fármacos. Se han encontrado interacciones medicamentosas además con los siguientes fármacos:
- Carbamazepina. Se ha descrito un caso de potenciación de la toxicidad de carbamazepina al administrar conjuntamente dicho fármaco con terfenadina. Podría deberse al desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas de la carbamazepina por parte de la terfenadina. Se recomienda evitar la asociación.
- Fármacos prolongadores del intervalo QT (antiarrítmicos de clase I y III, antidepresivos tricíclicos, agonistas beta-adrenérgicos, antihistamínicos H1 como ebastina o mizolastina, bepridil, cisaprida, esporfloxacino, halofantrina, litio, neurolépticos, pentamidina, probucol, trimetoprim), o que puedan dar lugar a un desequilibrio electrolítico que pueda dar lugar a prolongación del intervalo QT (diuréticos, laxantes, mineralocorticoides a dosis suprafisiológicas). Se puede producir una potenciación de los efectos cardiotóxicos, por lo que se recomienda evitar la asociación.
- Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos, laxantes, tetracosáctido). La hipopotasemia inducida por estos agentes podría favorecer el incremento del intervalo QT y favorecer la aparición de arritmias cardiacas graves. Se recomienda controlar periódicamente la kalemia y administrar suplementos de potasio si fuera necesario.
- Inhibidores enzimáticos (antifúngicos azólicos como itraconazol o ketoconazol; cimetidina; ISRS como citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona o paroxetina; inhibidores de la proteasa como indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa como efavirenz o zileuton; macrólidos como claritromicina, eritromicina, josamicina o troleandomicina; zumo de pomelo). La terfenadina se metaboliza intensamente a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por lo que cualquier fármaco que inhiba dicho isoenzima, puede aumentar los niveles de terfenadina, con el consiguiente riesgo de aparición de prolongación del intervalo QT y arritmias cardiacas. Se recomienda evitar la asociación.

Análisis clínicos

- Pruebas cutáneas de hipersensibilidad a extractos alergénicos. Falsos negativos. Se recomienda suspender la administración de este medicamento al menos 72 horas antes de realizar la prueba.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Estudios realizados sobre ratas, utilizando dosis 63 y 125 veces superiores a las terapéuticas humanas, han registrado un descenso en la ganancia de peso y de la supervivencia neonatal de la progenie. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Existen informes sobre una posible asociación entre el uso de antihistamínicos en general durante las dos últimas semanas del embarazo y un incremento del riesgo de fibroplasia retrolental en niños prematuros. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se desconoce si la terfenadina se excreta con la leche, pero otros antihistamínicos sí lo hacen. Debido al riesgo de reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la terfenadina en niños menores de tres años, por lo que no se recomienda su utilización. En aquellos entre 3 y 11 años se ha utilizado la terfenadina en formas líquidas para el tratamiento de procesos alérgicos, con un perfil de seguridad similar al de adultos. Sin embargo, las formas sólidas no deben ser empleadas en estos pacientes.

Ancianos

No se han realizado suficientes estudios en pacientes mayores de 65 años que demuestren la seguridad y eficacia de la terfenadina. En ancianos es más frecuente la aparición de una disminución fisiológica de la funcionalidad hepática, e incluso de la presencia de insuficiencia. Por lo tanto, los ancianos son más sensibles a los efectos adversos de los antihistamínicos. Los antihistamínicos se pueden utilizar en pacientes mayores de 65 años, pero se deben extremar las precauciones. Si los efectos secundarios persisten o son graves, se aconseja suspender el tratamiento.

Efectos sobre la conducción

Aunque la terfenadina no parece atravesar la barrera hematoencefálica, la utilización postcomercialización ha mostrado la aparición de casos de sedación ligera, por lo que se recomienda evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Los efectos secundarios de la terfenadina suelen ser leves y transitorios, y normalmente están relacionados con la dosis. Los antihistamínicos no sedantes dan por regla general los mismos efectos secundarios que los sedantes, pero con una incidencia mucho menor. Especialmente, la sedación y los efectos anticolinérgicos no aparecen o lo hacen en muy raras ocasiones, siempre y cuando no se empleen a dosis mayores a las recomendadas. En el caso de la terfenadina, son especialmente importantes las reacciones adversas cardiacas, que pueden ser incluso potencialmente fatales. Las reacciones adversas más comunes son:
- Digestivas. Es rara la aparición de [SEQUEDAD DE BOCA]. También se han descrito casos de [NAUSEAS], [VOMITOS], [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA] o [DOLOR EPIGASTRICO].
- Hepáticas. Se han descrito [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], con [ICTERICIA] y [HEPATITIS].
- Neurológicas/psicológicas. Ocasionalmente puede aparecer [CEFALEA] o [SOMNOLENCIA] ligera. También se describen algunos casos de [DESORIENTACION], [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ], [MIASTENIA], [VERTIGO], [ASTENIA]. Como con otros antihistamínicos se podrían producir casos puntuales de [EXCITABILIDAD] paradójica, sobre todo en niños pequeños, con [INSOMNIO], [NERVIOSISMO], [TEMBLOR], [IRRITABILIDAD], [EUFORIA], [DELIRIO], palpitaciones e incluso [CONVULSIONES].
- Cardiovasculares. Se han descrito casos de [SINDROME DE QT LARGO] importante en determinados pacientes, sobre todo en caso de insuficiencia hepática, cardiopatía previa o tratamiento con fármacos inhibidores del metabolismo hepático o prolongadores del intervalo QT. Entre las consecuencias de dicha prolongación se incluyen [TAQUICARDIA] ventricular grave, [TORSADE DE POINTES], [FIBRILACION VENTRICULAR] y [PARADA CARDIACA]. Estos cuadros suelen comenzar con [PALPITACIONES], [MAREO] y [SINCOPE]. Además de los efectos de cardiotoxicidad, también podría aparecer [HIPOTENSION] o [HIPERTENSION ARTERIAL].
- Genitourinarias. Han aparecido algunos casos de [DISMENORREA] y [GALACTORREA].
- Hematológicas. Raramente podría aparecer [ANEMIA HEMOLITICA], [AGRANULOCITOSIS], [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA] o [PANCITOPENIA].
- Oculares. Raramente podría aparecer [GLAUCOMA] y [TRASTORNOS DE LA VISION] como [VISION BORROSA] o [DIPLOPIA].
- Alérgicas/dermatológicas. Pueden aparecer [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] tras la administración sistémica de antihistamínicos. También pueden aparecer [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD] tras la exposición intensa a la luz solar, con [DERMATITIS], [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [ERITEMA].
- Generales. En ocasiones se han descrito casos de [ALOPECIA].

Sobredosis

Síntomas: En caso de sobredosis, puede aparecer sequedad de boca, náuseas, vómitos, mareos, cefalea, confusión, temblor y en algunos casos, convulsiones. En algunos casos con sobredosis tan bajas como con 360 mg, se han comunicados casos de prolongación del intervalo QT, arritmias cardiacas graves y potencialmente fatales, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsade de pointes y parada cardiaca. Estos efectos pueden aparecer hasta a las 15 horas de la sobredosificación. Algunos pacientes describen síntomas cardiacos sin presentar síntomas neurológicos.
Tratamiento: No existe un antídoto específico. El tratamiento consistirá en las medidas habituales destinadas a favorecer la eliminación del fármaco. Si han transcurrido menos de dos horas de la ingestión, se puede administrar un emético. La emesis está contraindicada en pacientes comatosos o con pérdida de la conciencia. Se deben extremar las precauciones para evitar la aspiración del contenido gástrico. También se puede realizar un lavado de estómago, y recurrir a la administración de carbón activo y laxantes salinos.
Se recomienda tratamiento sintomático y de soporte. Es aconsejable monitorizar la funcionalidad cardiaca y el intervalo QT durante un mínimo de 24 horas. En los casos recurrentes de torsade de pointes, se recomienda una estimulación cardiaca temporal.
Se desconoce si la diálisis es eficaz para eliminar la terfenadina del organismo, aunque no favorece la eliminación de la fexofenadina.

Referencias bibliográficas

- AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
- British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
- Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
- Ficha técnica, terfenadina (Cyater, Sigma-Tau, 1998).
- Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
- Micromedex.
- PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
- United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo, 2005.

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