Tibolona
Acción y mecanismo
Estrógeno, progestágeno y andrógeno. Análogo de la noretisterona. Tras su administración oral se metaboliza rápidamente en 3 componentes, dos de ellos con actividad estrogénica (3-alfa y 3-beta-hidroxi derivados), mientras que el tercero es progestágeno y andrógeno. Reduce a nivel central los niveles de FSH y LH. Por consiguiente, sustituye la pérdida de producción de estrógenos en mujeres postmenopáusicas, aliviando los síntomas asociados esta deficiencia.
Produce efectos proliferativos (estrogénicos) leves a nivel de mucosa vaginal, que conducen a una restauración del medio vaginal premenopáusico. Con ello, reduce la incidencia de dispareunia y vaginismo, incrementando también la libido.
La deficiencia estrogénica se relaciona con un aumento en el recambio óseo y disminución de la masa ósea. La Terapia Hormonal de Sustitución (TSH) parece eficaz en la protección frente a la osteoporosis mientras dura el tratamiento. Al cesar éste, el avance de la osteoporosis es a una velocidad similar al de las mujeres no tratadas.
Asimismo, parece mejorar el estado de ánimo de las pacientes.
Debido al conjunto de sus efectos hormonales, tibolona reduce la incidencia de sofocos, sudoración y otras alteraciones ligadas al climaterio.
Se han notificado casos de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en pacientes tratadas con tibolona (véanse Precauciones).
Farmacocinética
Vía oral: puesto que tibolona se metaboliza rápidamente a 3 metabolitos activos, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos, y es difícil determinar sus parámetros farmacocinéticos. Los niveles plasmáticos mayores son los de los de los derivados 3-alfa y 3-beta-hidroxi-tibolona.
– Absorción: rápida y extensa. El AUC del 3-alfa-hidroxi-metabolito tras dosis múltiples es de 44,73 ng/ml.h y su tmax de 1,15 h.
– Metabolismo: los metabolitos activos sufren conjugación (principalmente dan derivados sulfatados).
– Eliminación: la mayoritaria es la eliminación por heces, aunque también existe cierta eliminación renal. El t1/2 del metabolito 3-alfa-hidroxi tras dosis múltiples es de 7,71 h.
Indicaciones
– [MENOPAUSIA]: Tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas (después de más de 1 año de menopausia), tales como sofocos, sudoración, alteraciones de la libido o del estado de ánimo. Para todas las mujeres, la decisión de prescribir tibolona deberá fundamentarse en la evaluación de los riesgos generales de la paciente y en particular para las mujeres mayores de 60 años, se considerará el riesgo de accidente vascular cerebral. El tratamiento debe iniciarse únicamente en casos en los que los síntomas climatéricos afecten negativamente la calidad de vida.
Posología
DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 2,5 mg/24 h.
Inicio del tratamiento:
* En casos de menopausia natural: dejar transcurrir al menos 12 meses tras el último sangrado vaginal natural.
* En casos de menopausia artificial (quirúrgica o farmacológicamente inducida): inmediatamente.
Cambio a partir de un preparado de THS:
* Mujeres con el útero intacto que cambien de un preparado con estrógeno solo: inducir un sangrado por deprivación con progestágeno antes de iniciar el tratamiento.
* Si se cambia a partir de una preparación de THS de tipo secuencial: iniciar el tratamiento el día siguiente a haber completado el tratamiento anterior (inmediatamente después de que finalice el sangrado por deprivación).
* Si se cambia a partir de una preparación de THS combinada en régimen continuo: el tratamiento puede iniciarse en cualquier momento.
Deberá realizarse una evaluación detallada de los beneficios y riesgos a lo largo del tratamiento y al menos anualmente y el tratamiento con tibolona se mantendrá únicamente en aquellos casos en los que los beneficios superan los riesgos.
Duración del tratamiento: debe ser lo mas corta posible.
Suspensión del tratamiento: debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV, ictericia, deterioro de la función hepática, hipertensión arterial significativa, dolor de cabeza de tipo migrañoso, sospecha de cáncer de mama, tumores estrógenos-dependientes, hemorragia vaginal de origen desconocido. Es conveniente la interrupción temporal 4 – 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas asociadas a una inmovilización prolongada (cirugía abdominal y ortopédica de miembros inferiores). El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que exista movilidad completa.(Véanse Contraindicaciones y Precauciones).
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Tomar sin masticar, preferiblemente siempre a la misma hora del día.
Dosis omitidas: la dosis olvidada debe tomarse tan pronto como se recuerde a menos que hayan pasado más de 12 horas de la hora habitual, siendo entonces necesario omitir la dosis olvidada y tomar la dosis siguiente a la hora normal. El olvido de una dosis puede incrementar la probabilidad del adelanto de sangrados o manchados.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad a la tibolona u otros derivados esteroídicos similares.
– [CANCER DE MAMA] o antecedentes o sospecha de ello (véanse Precauciones).
– Tumores estrogeno-dependientes malignos o sospecha de ellos ([CANCER DE UTERO], [CANCER DE ENDOMETRIO], [CANCER DE OVARIO]).
– [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL] no tratada.
– [TROMBOEMBOLISMO] actual o idiopático previo: [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA], [EMBOLIA PULMONAR] (véanse Precauciones).
– Antecedentes de [TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL]: [ANGINA DE PECHO], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ICTUS].
– [HEMORRAGIA VAGINAL] o [HEMORRAGIA UTERINA] no diagnosticada y de origen desconocido. Antes de iniciar el tratamiento se investigará cualquier sangrado vaginal con o sin THS, para excluir un trastorno de malignidad.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] aguda o antecedentes, mientras exista un [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Alteración trombofílica conocida.
– [PORFIRIA].
– No debe añadirse un progestágeno al tratamiento con tibolona.
Precauciones
– El tratamiento debe iniciarse sólo para síntomas que afecten negativamente la calidad de vida.
– Historia clínica y exámenes médicos: antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento, realizar una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta esa historia clínica, las contraindicaciones y precauciones de uso. Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a cada caso. Debe orientarse a las mujeres acerca de qué cambios en las mamas deben comunicar a su médico.
– En todos los casos, debe hacerse una valoración cuidadosa durante el tratamiento de los riesgos/beneficios, al menos de forma anual. Debe evaluarse el riesgo de accidente vascular cerebral, cáncer de mama y en mujeres con útero intacto, cáncer de endometrio, según los factores de riesgo individuales y teniendo en cuenta la frecuencia y características de las 3 condiciones, en cuanto a su respuesta al tratamiento, morbilidad y mortalidad.
– Se debe vigilar estrechamente al paciente ante la aparición de cualquiera de las siguientes condiciones, o si éstas han ocurrido previamente y/o se agravaron durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo: [FIBROMA] uterino (leiomioma) o [ENDOMETRIOSIS], antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicas, factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes (como cáncer de mama en familiares de primer grado), [HIPERTENSION ARTERIAL], trastornos hepáticos (como adenoma hepático), diabetes mellitus con o sin afectación vascular, [COLELITIASIS], casos graves de migraña o [CEFALEA], [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO], antecedentes de hiperplasia endometrial, epilepsia, [ASMA], [OTOSCLEROSIS], trastornos renales, [PRURITO]. Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con tibolona, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento y en base a ello la pertinencia de mantenerlo.
– Motivos de suspensión inmediata del tratamiento: [ICTERICIA] o deterioro de la función hepática, hipertensión arterial significativa, [CEFALEA] de tipo migrañoso, o en caso de que aparezca cualquiera de las contraindicaciones descritas.
– Hiperplasia y cáncer de endometrio: actualmente no esta completamente clara la seguridad endometrial de tibolona. Dos estudios observacionales han registrado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que han tomado tibolona comparado con la terapia combinada de THS. El riesgo aumentó con el incremento en la duración. Tibolona parece aumentar el grosor de la pared endometrial. Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Debe aconsejarse a las mujeres que informen si estas hemorragias continúan después de 6 meses de tratamiento, si empiezan en ese momento o si persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido. Debe realizarse un examen ginecológico (realizando incluso una biopsia endometrial) para excluir malignidad endometrial.
– Cáncer de mama: la evidencia respecto al riesgo de cáncer de mama asociado a tibolona no es concluyente. El tratamiento con tibolona podría estar asociado a un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama. El riesgo se manifestaría en los primeros años y aumentaría con la duración del tratamiento, volviendo al nivel inicial en unos pocos (como mucho 5) años tras la suspensión de tratamiento. El riesgo asociado con tibolona parece mas bajo al asociado con estrógenos más progestágenos combinados, y comparable (o algo mayor) al riesgo asociado con una terapia de solo estrógenos.
– Tromboembolismo venoso (TEV): la THS se asocia con un mayor riesgo de TEV (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar). La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS. Aunque no se dispone de datos epidemiológicos con tibolona, no se puede descartar que comparta este riesgo, por lo que deberá evaluarse cuidadosamente el balance riesgo/beneficio cuando exista algún factor de riesgo de TEV entre los que destacan: antecedentes personales o familiares, obesidad severa (IMC > 30) y lupus eritematoso sistémico. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en el TEV. Para descartar una posible predisposición trombofílica, estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del beneficio/riesgo de la THS antes de comenzar el tratamiento. El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, se prestará especial atención a la prevención del TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento 4 – 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas asociadas a inmovilización prolongada (cirugía electiva, abdominal y ortopédica de miembros inferiores). El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que exista movilidad completa. El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que deben contactar inmediatamente a su médico si observan síntomas tromboembólicos (tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
– Enfermedad cardiovascular: no deberá utilizarse tibolona ni otros preparados de THS para prevenir enfermedades cardiovasculares, puesto que no se dispone de evidencia sobre el beneficio cardiovascular de este de ni otros productos de THS.
– Accidente cerebrovascular: tibolona aumenta el riesgo de accidente vascular cerebral desde el primer año de tratamiento. La mayoría (80%) fueron isquémicos. El riesgo basal está claramente relacionado con la edad y por tanto, el efecto de tibolona es mayor en edades avanzadas.
– Cáncer de ovario: en algunos estudios epidemiológicos, el tratamiento a largo plazo (5 – 10 años) en mujeres histerectomizadas en THS que contiene estrógeno sólo, se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer ovárico. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada o tibolona supone un riesgo diferente.
Deberá realizarse un especial control clínico en pacientes con:
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] o [INSUFICIENCIA RENAL] debido a la potencial retención de fluidos.
-[EPILEPSIA], [MIGRAÑA].
– [DISLIPEMIA], debido a la posible alteración del perfil lipídico plasmático.
– [DIABETES], debido a una posible reducción de la tolerancia a la glucosa.
– No hay una evidencia concluyente de la mejora de la función cognitiva.
Advertencias/consejos
CONSEJOS AL PACIENTE:
-Este medicamento no tiene efectos anticonceptivos, con lo que deberá tomar medidas para evitar quedarse embarazada. Si se quedara embarazada, deberá interrumpir el tratamiento e informar a su medico. Por el lado contrario, este tratamiento no restablece la fertilidad.
– Deben ponerse inmediatamente en contacto con el médico y dejar de tomar la medicación si la paciente presenta tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho o dificultad para respirar; también si presenta hemorragias que continúan después de 6 meses de tratamiento, si empiezan en ese momento o si persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido; o si la paciente presenta un color amarillento en la piel, la presión arterial es muy elevada, o si padece intensos dolores de cabeza de tipo migrañoso. Asimismo, debe comunicar al médico cambios en las mamas.
– De forma periódica se reevaluará el tratamiento, realizándose exámenes médicos.
– Si va a someterse a una operación quirúrgica debe informar al personal sanitario que esta siguiendo un tratamiento con tibolona.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Advertir a la paciente que este medicamento no tiene efectos anticonceptivos ni tampoco restablecerá la fertilidad.
– Antes de iniciar el tratamiento se investigará cualquier sangrado vaginal anormal o imprevisto con o sin THS, para excluir un trastorno de malignidad.
– Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento, realizar una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta esa historia clínica, las contraindicaciones y precauciones de uso.
– Valorar cuidadosamente los riesgos/beneficios anualmente durante el tratamiento, evaluando el riesgo de accidente vascular cerebral, cáncer de mama (y en mujeres con útero intacto, cáncer de endometrio), según los factores de riesgo individuales y teniendo en cuenta la frecuencia y características de las 3 condiciones.
– Realizar periódicamente exploraciones, incluyendo mamografía, de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.
– Debe orientarse a las mujeres acerca de qué cambios en las mamas deben comunicar a su médico.
– Las pacientes serán advertidas de que deben ponerse inmediatamente en contacto con su médico si observan síntomas tromboembólicos, si presentan hemorragias, ictericia, hipertensión arterial significativa o migraña.
Interacciones
La información sobre las interacciones entre tibolona y otros fármacos es limitada. Sus efectos son difíciles de predecir debido al perfil complejo de los diferentes metabolitos que contribuyen a los efectos farmacológicos de tibolona. Sin embargo, se deberían considerar las siguientes interacciones:
-Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina). Debido al riesgo de tromboembolismo venoso asociado a tibolona, evaluar primero los riesgos/beneficios de comenzar un tratamiento con tibolona en una mujer anticoagulada (Véanse Precauciones). Posible aumento del INR por potenciación del efecto anticoagulante. Monitorizar el INR al iniciar o terminar un tratamiento con tibolona, evaluando la necesidad de un ajuste en la dosis del anticoagulante.
– Inductores del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipérico, rifampicina). Posible reducción de los niveles orgánicos de tibolona, debido a un aumento de su metabolismo, inducido por estos fármacos. Monitorizar posible disminución del efecto de tibolona.
– Sustratos del CYP3A4 (antagonistas del calcio, ciclosporina, benzodiazepinas, estatinas, inhibidores de proteasa, macrólidos). Hay un estudio que demuestra que tibolona afecta de forma moderada a la farmacocinética del midazolam. Es de esperar que esta misma interacción tenga lugar con otros sustratos del CYP3A4. Precaución.
– Sustratos del CYP2C9 (algunos AINE, fenitoína, losartan, tamoxifeno, tolbutamida, torasemida, warfarina). Datos in vitro indican que la tibolona y sus metabolitos pueden inhibir a la isoenzima 2C9. Precaución si se combina con fármacos sustratos de esta vía.
No debe de administrarse tibolona junto con otros preparados de THS.
Análisis clínicos
– Sangre: aumento (biológico) de bilirrubina, fosfatasa alcalina, transaminasas, gamma glutamiltransferasa y tiempo de protrombina.
Embarazo
La tibolona está contraindicada durante el embarazo. Si se produce un embarazo el tratamiento debería ser interrumpido inmediatamente. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (embriotóxicidad y antifertilidad; no fue teratógena en ratones ni en ratas, pero sí en conejos). No existen datos en humanos, por lo que el riesgo potencial se desconoce.
Lactancia
La tibolona está contraindicada durante la lactancia.
Ancianos
La experiencia en mujeres tratadas de más de 65 años es limitada. Para aquellas mayores de 60, es fundamental evaluar previamente el riesgo de accidente cerebrovascular (véanse Precauciones).
Efectos sobre la conducción
No se conoce que la tibolona tenga ningún efecto en el estado de alerta y la capacidad de concentración.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más comunes tras ensayos clínicos controlados con placebo y aquellas registradas postcomecializacion son:
– Digestivas: Frecuentes (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL]. Postcomercialización: malestar gastrointestinal.
– Hepáticas: Postcomercialización: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Genitourinarias: Frecuentes (1-10%): flujo vaginal, engrosamineto de la pared endometrial, hemorragina postmenopaúsica, [HEMORRAGIA VAGINAL], [PRURITO VAGINAL], [CANDIDIASIS GENITAL], [DOLOR PELVICO], displasia de cerviz, [SECRECION VAGINAL EXCESIVA], [VULVOVAGINITIS], frotis cervical anormal (mayoritariamente cambios benignos; el carcinoma de cervix no aumentó con tibolona en comparación con placebo). Poco frecuentes (0,1-1%): [TENSION MAMARIA], [MICOSIS SISTEMICAS], micosis vaginal, [MASTALGIA], dolor en el pezón.
– Dermatológicas: Frecuentes (1-10%): crecimiento anormal del pelo, [HIRSUTISMO]. Poco frecuentes (0,1-1%): [ACNE]. Postcomercialización: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [DERMATOSIS] seborreica .
– Osteomusculares: Postcomercialización: [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA].
– Oftalmológicas: trastornos visuales como [VISION BORROSA].
– Generales: Frecuentes (1-10%): [AUMENTO DE PESO]. Postcomercialización: [MAREO], [CEFALEA], [MIGRAÑA], [DEPRESION], [EDEMA].
Consideraciones especiales:
* Cáncer de mama: la evidencia respecto al riesgo de cáncer de mama asociado a tibolona no es concluyente, aunque podría estar asociado a un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama (véanse Precauciones).
* Cáncer de endometrio: actualmente no esta completamente clara la seguridad endometrial de tibolona, pero podría aumentar el riesgo de padecer cáncer de endometrio. Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares (véanse Precauciones).
* Accidente cerebrovascular: tibolona aumenta el riesgo de accidente vascular cerebral isquémico desde el primer año de tratamiento (véanse Precauciones).
Sobredosis
Síntomas: la toxicidad aguda en animales es muy baja. No es de esperar que se produzcan síntomas tóxicos, aunque se podrían producir náuseas, vómitos y sangrado vaginal.
Tratamiento: sintomático.
Dopajes
La tibolona es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.
Se considerará resultado analítico adverso si la concentración de dicha sustancia prohibida, o de sus metabolitos o marcadores y/o cualquier otro índice o índices relevantes en la muestra del deportista, se desvía tanto del rango de valores que se encuentran habitualmente en el organismo humano, que es improbable que corresponda a una producción endógena normal.
No se considerará que la muestra contiene una sustancia prohibida si el deportista demuestra que la concentración de la sustancia prohibida o de sus metabolitos o marcadores y/o el índice o índices relevantes se pueden atribuir a una condición fisiológica o patológica.
No obstante, en todos los casos, y para cualquier concentración, se considerará que la muestra del deportista contiene una sustancia prohibida si el laboratorio, basándose en cualquier método analítico fiable, puede demostrar que la sustancia prohibida es de origen exógeno.