Este tumor se desarrolla preferentemente en sujetos con litiasis biliar (80% de los casos), una historia prolongada de síntomas biliares y una edad superior a los sesenta años.

Pese a ello, la incidencia anual de aparición de carcinoma vesicular en pacientes con litiasis es del orden del 0,02%, y todavía más baja en aquellos asintomáticos y con vesícula normal. Estos datos no justifican la extirpación rutinaria de la vesícula con litiasis con el fin de prevenir el cáncer vesicular.

Son factores de riesgo la calcificación de la pared vesicular (vesícula en porcelana), la adenomiomatosis vesicular y la pertenencia a grupos de población con elevada prevalencia de litiasis biliar. Tal es el caso de algunos chilenos y etnias del suroeste americano.